Efecto del Carvedilol sobre la Apoptosis de Miocardiocitos en Ratas

• AUTOR : Liu Q, Zhang J, Wu C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Carvedilol on Cardiomyocyte Apoptosis in a Rat Model of Myocardial Infarction: A Role for Tool-Like Receptor 4
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 45(5):458-463, Oct 2013
• MICRO : En ratas a las que se induce un infarto agudo de miocardio, la administración de carvedilol inhibe en el corto plazo la apoptosis de miocardiocitos en la región afectada y regula la sobreexpresión de las proteínas TLR4 y NF-kappaB inducida por el infarto.

Introducción

La apoptosis es un tipo especial de muerte celular que se caracteriza por una serie de fenómenos morfológicos típicos, como la reducción del tamaño de la célula, la fragmentación en cuerpos apoptóticos y la fagocitosis rápida por parte de las células vecinas, sin que aparezca respuesta inflamatoria. La apoptosis de miocardiocitos es un evento importante que se produce luego del infarto agudo de miocardio (IAM) y parece ser responsable de una parte importante de la muerte de miocitos en la etapa isquémica aguda, un fenómeno que precede a la necrosis celular y determina el tamaño del infarto. En un estudio se determinó que la apoptosis es responsable de hasta el 86% de la pérdida de miocitos y podría ser independiente del efecto de la necrosis. Dado que la pérdida de estas células es uno de los mecanismos por los que el IAM induce la aparición de insuficiencia cardíaca, la inhibición de la apoptosis de miocardiocitos podría ser capaz de mejorar la remodelación del ventrículo izquierdo y la función cardíaca.

El receptor tipo toll 4 (TLR4 [toll-like receptor 4]) se ha postulado recientemente como una pieza clave en la inflamación y la inmunidad innata, tanto en su respuesta como en la presentación de antígenos y la expresión de citoquinas. Las señales que actúan sobre el TLR4 activan la vía del factor nuclear kappaB (NF-kappaB) y son capaces de desencadenar respuestas inflamatorias. Una de las funciones no inmunitarias del TLR4 es regular la apoptosis, y existen pruebas de que esta vía actúa en los miocardiocitos y se activa en casos de IAM. Asimismo, la deficiencia de TLR4 se asoció con mayor supervivencia luego de un IAM, dado que la apoptosis y la remodelación ventricular fueron menores.

El carvedilol, utilizado inicialmente para el tratamiento de la hipertensión arterial, bloquea los receptores alfa1 y beta en forma no selectiva, pero se demostró que, además, es capaz de reducir en forma significativa la morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y luego de un IAM. En un modelo experimental de isquemia y reperfusión se demostró que su efecto protector se relacionó con la inhibición de la apoptosis de miocardiocitos; estos resultados se replicaron in vitro, posiblemente por un mecanismo independiente del bloqueo de los receptores beta.

El objetivo del presente estudio fue evaluar si la acción del carvedilol sobre la apoptosis de los miocardiocitos depende de la regulación por disminución de la vía de señalización de TLR4.

Materiales y métodos

De un total de 48 ratas incluidas en el estudio, los autores ligaron la arteria coronaria descendente anterior (DA) en 40, de las cuales 10 recibieron sólo excipiente, mientras que se administró 2 mg/kg de carvedilol a otras 10, 10 mg/kg a 10 ratas y 30 mg/kg a las 10 restantes. La isquemia se confirmó por electrocardiograma y cianosis cardíaca. En 8 ratas no se indujo oclusión de la DA, pero fueron intervenidas quirúrgicamente (grupo control). Las cirugías se realizaron al cuarto día, de un total de 7 de tratamiento, ya sea con el fármaco o con excipiente. A los tres 3 del IAM, los animales fueron sacrificados y se realizaron preparados histológicos de ventrículo izquierdo. Los autores emplearon la prueba de TUNEL para detectar miocardiocitos apoptóticos y se realizaron pruebas de inmunohistoquímica. Se compararon los grupos por análisis de varianza de una vía y se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

En las ratas del grupo control, la cantidad de miocardiocitos positivos según la técnica de TUNEL fue mínima, en comparación con aquellas en las que se indujo IAM, pero no recibieron carvedilol (4.5% contra 32.50%, p < 0.05), mientras que, en los grupos tratados, la proporción de miocitos positivos fue significativamente menor que en este último grupo (p < 0.05). La máxima inhibición de la apoptosis fue del 36% y se produjo en el grupo que recibió 30 mg/kg de carvedilol. En el grupo control no se observó gran expresión de la proteína Bax, a diferencia de los animales en los que se indujo IAM (p < 0.05), excepto en los tratados con carvedilol, en los que el aumento de expresión de este gen fue atenuado (p < 0.05). Igualmente, la expresión de Bcl-2 fue elevada en los grupos en los que se ligó la DA (p < 0.05), sin diferencia significativa en las ratas tratadas con carvedilol y las que no lo recibieron. El cociente entre Bax y Bcl-2, un mejor índice de apoptosis que las dos proteínas por separado, fue mayor en el grupo que se indujo IAM y recibió sólo excipiente, en comparación con el grupo control (1.57 contra 0.89) y con los animales tratados con carvedilol en dosis de 2, 10 o 30 mg/kg (1.11, 1.00 y 0.88, respectivamente).

En cuanto al TLR4, en el grupo control, su expresión fue baja, mientras que fue significativamente mayor en las ratas con ligadura de DA sin tratamiento (p < 0.05). En las ratas con IAM tratadas con carvedilol, la expresión de TLR4 fue menor que en las que no recibieron el fármaco (p < 0.05). Los distintos niveles de expresión de TLR4 se correlacionaron con el grado de apoptosis de miocardiocitos inducida por IAM y con la razón entre Bax y Bcl-2. El tratamiento con carvedilol también se asoció con inhibición de la expresión de la subunidad p50 del NF-kappaB inducida por IAM (p < 0.05), especialmente en el grupo que recibió 30 mg/kg del fármaco (p < 0.05 en comparación con la dosis de 2 mg/kg).

Discusión

En el presente estudio se utilizó un modelo de IAM en ratas para investigar el efecto protector del carvedilol sobre la apoptosis de miocardiocitos y los posibles mecanismos involucrados. En la fase aguda se observaron miocitos apoptóticos en las áreas isquémicas centrales y, en etapas crónicas, se detectó que, en las zonas no infartadas, había hasta un 54% de miocardiocitos positivos para TUNEL, que se correlacionaron con la dilatación, la remodelación y el grado de insuficiencia cardíaca. Este estudio demostró que el tratamiento con carvedilol se asoció con la presencia de menos miocardiocitos positivos para TUNEL y menor cociente entre Bax y Bcl-2. Este fármaco también generó una menor expresión de TLR4 y NF-kappaB, en comparación con las ratas en las que se indujo IAM, pero se administró sólo excipiente.

Conclusión

Los autores concluyen que la administración de carvedilol inhibe en el corto plazo la apoptosis de miocardiocitos en la región infartada y regula la sobreexpresión de las proteínas TLR4 y NF-kappaB inducida por el IAM.

Ref : CARDIO, CARVEDIL.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología