Efecto del Tranilast en Células Miometriales

• TITULO :  Efecto del Tranilast en Células Miometriales
• AUTOR : Islam M, Protic O, Ciarmela P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tranilast, an Orally Active Antiallergic Compound, Inhibits Extracellular Matrix Production in Human Uterine Leiomyoma and Myometrical Cells
• CITA : Fertility and Sterility 102(2): 597-606, Ago 2014
• MICRO : El tranilast tiene efectos antifibróticos, con reducción de la expresión de fibronectina, colágeno 1A1 y versicán en células de leiomioma y miometrio de seres humanos, lo que estaría relacionado con la supresión de la expresión del factor profibrótico activina A. Es posible que este fármaco sea de utilidad en el tratamiento de los miomas uterinos.

Introducción 

Los miomas (leiomiomas) uterinos son tumores frecuentes del tracto genital femenino, presentes en el 70 al 80% de las mujeres, especialmente hacia el final de su vida reproductiva. Estos tumores se relacionan con varios tipos de problemas, como menorragias, dolor y presión pelviana, infertilidad y complicaciones durante el embarazo. La histerectomía representa el tratamiento definitivo de los miomas, pero se asocia con morbimortalidad considerable y pérdida de la capacidad reproductiva, además de gastos altos para el sistema de salud. Recientemente se diseñaron varias estrategias de tratamiento farmacológico de los miomas tales como el acetato de leuprolide, agonista de la hormona que libera gonadotrofinas (GnRH); sin embargo, este se asocia con efectos adversos hipoestrogénicos importantes, por lo que no está recomendado para el tratamiento a largo plazo del cuadro.

La causa de los miomas uterinos es la transformación de células de músculo liso miometrial, con trastorno de la fibrosis y producción de grandes cantidades de proteínas de la matriz extracelular como colágeno, fibronectina y proteoglicanos. La mayor parte del volumen del tumor es matriz desorganizada, y estas alteraciones se asociaron con cambios en el estrés mecánico de las células y la activación de señales internas, que pueden favorecer el crecimiento del tumor. Las terapias dirigidas contra la proliferación del leiomioma deberían tener como objetivo el control de la producción de matriz extracelular.

El tranilast es un fármaco sintético con baja toxicidad que es administrado por vía oral y tiene efectos antialérgicos importantes para el control del asma bronquial, la rinitis alérgica, la dermatitis atópica y la conjuntivitis alérgica. Este compuesto actúa mediante la inhibición de la liberación de mediadores químicos por parte de los mastocitos y los basófilos, y sería eficaz, asimismo, para evitar la formación de queloides (trastornos de la fibrosis cutánea con características similares a las de los miomas uterinos) mediante la reducción de la síntesis de colágeno en los fibroblastos. Este efecto parece depender de la interferencia del fármaco con el factor transformador de crecimiento beta, lo que inhibe la transformación de los fibroblastos en miofibroblastos y su contracción. Además hay inhibición de la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento vascular endotelial y liberación de varios mediadores inflamatorios y fibróticos, como las interleuquinas 1 beta, 2 y 8, la prostaglandina E2 y el leucotrieno C4, de monocitos y macrófagos. El tranilast, además, es un antagonista de la angiotensina II que normaliza la producción de óxido nítrico mediada por citoquinas e inhibe el ingreso de calcio en las células de músculo liso. En varios modelos de tumores se observó que este compuesto inhibía el crecimiento y la proliferación celular, pero existe poca información sobre sus efectos en células de miomas uterinos. El objetivo del presente estudio fue evaluar la acción del tranilast sobre la producción de la matriz extracelular en células de leiomioma y miometrio.

Métodos

Se prepararon soluciones de tranilast a concentraciones de 1, 10, 30, 100, 300 y 1000 µM y se tomaron muestras de mioma y de tejido miometrial de las histerectomías o miomectomías laparotómicas de siete mujeres de raza blanca premenopáusicas de 41 a 49 años que no recibían terapia hormonal. Se confirmó el diagnóstico de leiomioma mediante evaluación histológica y se prepararon muestras de 3 a 10 cm de diámetro del tejido extraído. Dichas muestras fueron tratadas con colagenasa tipo 8 al 0.1%, se centrifugaron las suspensiones de células y se realizaron incubaciones y evaluaciones de la pureza de las células mediante marcado por inmunocitoquímica (en todos los casos se confirmó presencia importante de actina de músculo liso alfa). Otro grupo de células de leiomioma fueron inmortalizadas mediante el método de Rhim, se expusieron a 300 µM de tranilast o bien el solvente únicamente y se extrajeron y determinaron los niveles de ácido ribonucleico (ARN), fibronectina y colágeno 1A1. Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de Wilcoxon y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

La exposición de células de leiomioma de seres humanos a concentraciones de 1, 10, 30 y 100 µM de tranilast no se asoció con reducción significativa de la expresión de ARN mensajero (ARNm) de activina A, colágeno, versicán o fibronectina, mientras que el uso de 1000 µM del compuesto fue tóxico para las células. El uso de concentraciones de 300 µM durante 48 horas se relacionó con reducción significativa de la expresión de ARNm de fibronectina, colágeno 1A1 y versicán en células de leiomioma en comparación con las células no tratadas con tranilast. Este compuesto se asoció además con reducción del ARNm de estas proteínas en células miometriales, y en ambos tipos de células los hallazgos fueron confirmados cuando se utilizaron métodos de inmunocitoquímica para fibronectina y colágeno tipo 1. Posteriormente se evaluó el efecto del fármaco sobre la activina A, factor de crecimiento para la matriz extracelular, y se observó que la exposición de células miometriales y de leiomioma a tranilast durante 48 horas se relacionaba con una menor expresión de este mediador.

Discusión y Conclusiones

En el presente estudio se observó que el tranilast tiene efectos antifibróticos en células miometriales y de leiomioma de seres humanos, además de los efectos informados previamente de reducción significativa de la síntesis de colágeno en células de músculo liso vascular, fibroblastos de la piel y matriz extracelular de células renales. Los leiomiomas uterinos son tumores benignos que se caracterizan por el proceso anormal de fibrosis, y en estos tumores hay una concentración de proteínas de la matriz extracelular que es hasta un 50% mayor que en el miometrio sano. Es posible que la desregulación de la matriz tenga un papel importante en la transformación de las células del miometrio en miofibroblastos.

La fibronectina, proteína abundante en los miomas uterinos, es una glicoproteína de la matriz extracelular que se une al colágeno y a las integrinas y se relaciona con laadherencia celular y la reparación de tejidos; el colágeno 1A1 es un componente importante de la arquitectura de este tipo de tumores y el versicán es un proteoglicano con efectos sobre el crecimiento celular, la migración y la diferenciación dentro de la matriz extracelular. En este estudio se observó que el tranilast se asocia con reducción de la expresión del ARNm de fibronectina, colágeno 1A1 y versicán en células de miometrio y de leiomioma, además de menor concentración de las primeras dos proteínas en las tinciones de inmunocitoquímica. Los autores concluyen que el tranilast tiene efectos antifibróticos, con reducción de la expresión de fibronectina, colágeno 1A1 y versicán, en células de leiomioma y miometrio de seres humanos, posiblemente con la supresión de la expresión del factor profibrótico activina A. Es posible que este fármaco sea de utilidad en el tratamiento de los miomas uterinos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología