Efecto del Tratamiento con Hormona Luteinizante Recombinante en Mujeres de 35 Años o Más Sometidas a Técnicas de Reproducción Asistida

• AUTOR : Hill M, Levens E, Whitcomb B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Use of Recombinant Luteinizing Hormone in Patients Undergoing Assisted Reproductive Techniques With Advanced Reproductive Age: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Fertility and Sterility 97(5):1108-1114, May 2012
• MICRO : En las mujeres de 35 años o más, el agregado de hormona luteinizante recombinante a los protocolos de reproducción asistida con FSH recombinante podría mejorar los índices de implantación y de embarazo clínico.

Introducción

En las pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico e infertilidad, la administración de LH y FSH en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA) incrementa las posibilidades de éxito. Aun así, diversos estudios mostraron evoluciones favorables con el uso de FSH recombinante sola. En un trabajo se comprobó que se requiere la ocupación de 1% de los receptores de LH para lograr la síntesis ovárica apropiada de hormonas esteroides para la reproducción. Dado que la mayoría de las pacientes normogonadotróficas tienen una producción endógena normal de LH, los posibles beneficios asociados con el agregado de LH a las TRA han sido motivo de controversia.

Numerosos estudios evaluaron el efecto del agregado de LH recombinante en los esquemas de hiperestimulación ovárica controlada. Diversos metanálisis no mostraron beneficios en comparación con el uso exclusivo de FSH en las pacientes sometidas a TRA; sin embargo, para las mujeres de mayor edad, el agregado de LH podría asociarse con ciertas ventajas. Según varios trabajos, el tratamiento con LH recombinante sería más eficaz en las mujeres de 35 años o mayores. Sin embargo, los datos son limitados y no permiten establecer conclusiones firmes respecto de los índices de éxito (embarazo clínico). En la presente revisión sistemática y metanálisis se resumen los resultados de los estudios aleatorizados y controlados que compararon la eficacia de los protocolos que consisten en la administración de FSH y de aquellos que combinan el uso de FSH y LH en pacientes de edad reproductiva avanzada.

Pacientes y métodos

A partir de una búsqueda en PubMed, Embase, Scopus, ClinicalTrials.gov y la Cochrane Database of Clinical Trials, se identificaron los trabajos de TRA con FSH recombinante o con protocolos mixtos. Sólo se incluyeron estudios aleatorizados y controlados, realizados en mujeres de 35 años o más. Siete de los 147 artículos identificados originalmente fueron aptos para revisión y metanálisis. Los datos analizados fueron los índices de gestación e implante, los niveles de estradiol, los ovocitos y los ovocitos en metafase II, y el tamaño de la muestra. También se tuvieron en cuenta el año de publicación, el método de asignación al tratamiento, la edad, la utilización de anticonceptivos orales antes de la TRA y los protocolos de estimulación ovárica. Los parámetros principales de evolución fueron los índices de implantación y de embarazo clínico. Los niveles séricos de estradiol en el momento de la administración de hCG, los ovocitos recuperados, la cantidad de ovocitos en metafase II y la fertilización fueron parámetros secundarios de análisis.

La heterogeneidad entre los estudios se determinó con la prueba Q y el índice I2; cuando se comprobó la falta de heterogeneidad entre los trabajos se aplicaron modelos de efectos fijos; en caso contrario, se utilizaron modelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación de estimó con gráficos en embudo. Se realizaron análisis por subgrupos según la utilización de protocolos con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH).

Resultados

Siete trabajos (Marrs y colaboradores; Humaidan y colaboradores; Fabregues y colaboradores; Barrenetxea y colaboradores; NyboeAndersen y colaboradores; Matorras y colaboradores y Bosch y colaboradores) reunieron los criterios de inclusión; estos abarcaron 902 ciclos de estimulación con FSH o con FSH más LH. Tres estudios sólo incluyeron a pacientes de edad reproductiva avanzada; en 3, los resultados para estas enfermas se publicaron por separado, mientras que en el último trabajo, los análisis se realizaron con ajuste según la edad. Se utilizaron diferentes esquemas de supresión hipofisaria. Las 7 investigaciones tuvieron un diseño abierto.

No se encontraron diferencias en los niveles de estradiol el día de la administración de hCG. Fabregues y colaboradores refirieron un menor índice de recuperación de ovocitos en el grupo asignado al tratamiento con LH recombinante (6.3 contra 7.9; p = 0.001); Bosch y colaboradores observaron los mismos resultados (8.4 contra 10.1; p = 0.008). En los restantes trabajos no se encontraron diferencias en los índices de recuperación de ovocitos entre los 2 protocolos.

En el trabajo de Fabregues y colegas, el índice de recuperación de ovocitos en metafase II fue más bajo en las pacientes tratadas con LH recombinante (5.5 contra 6.9; p = 0.001), en tanto que en el estudio de Bosch y colaboradores no se encontraron diferencias entre los grupos en este parámetro (6.6 contra 7; p = 0.303).

En el ensayo de Bosch y colaboradores, el índice de fertilización fue más alto en las mujeres que recibieron LH recombinante (68% y 61%; p = 0.027), mientras que en el estudio de Humaidan y colaboradores se comprobó un aumento no significativo de los índices de fertilización en el grupo de mujeres tratadas con LH (62% contra 48%). En el trabajo de Fabregues y colaboradores, el número de embriones fertilizados fue inferior en las pacientes que recibieron LH recombinante (4 contra 5.5; p = 0.01). En los otros estudios no hubo diferencias en los índices de fertilización. No se observaron diferencias en las pruebas de reserva ovárica (valorada mediante los niveles de FSH al tercer día o el recuento basal de folículos del antro).

Humaidan y su grupo refirieron índices de implantación más altos en las pacientes tratadas con LH recombinante (36.4% contra 13.3%; p < 0.05); el mismo efecto se encontró en el estudio de Bosch y colaboradores (26.7% contra 18.6%; p < 0.05). En el resto de los ensayos no se hallaron diferencias entre los 2 grupos de terapia. Los modelos de efectos fijos mostraron índices más altos de implante en las mujeres tratadas con LH recombinante humana (odds ratio [OR] 1.36; IC 95% 1.05 a 1.78). No se encontraron indicios de heterogeneidad (prueba Q = 0.32 e índice I2 = 13%).

En el estudio de Marrs y colaboradores, el índice de embarazos clínicos fue mayor en las mujeres que recibieron LH recombinante (45.8% contra 22.5%; p = 0.027). En el estudio de Bosch y colaboradores y en el trabajo de Matorras y colaboradores, las diferencias no fueron significativas (33.5% en comparación con 25.3% en el primer caso y 27% y 14.7% en el segundo estudio). En los restantes ensayos no se observaron diferencias significativas entre los 2 grupos al respecto. Los modelos de efectos fijos mostraron un mayor índice de embarazo en el grupo tratado con LH recombinante (OR 1.37; IC 95% 1.03 a 1.83); sin indicios de heterogeneidad (prueba Q = 0.20 e índice I2 = 29%).

Los modelos de efectos aleatorios mostraron los mismos resultados, con índices más altos de implantación en las pacientes tratadas con LH recombinante (OR 1.35; IC 95% 1.03 a 1.76) y aumentos no significativos en los índices de embarazo clínico en las mismas enfermas (OR 1.36; IC 95% 0.94 a 1.97).

En 5 estudios se utilizaron agonistas de la GnRH de larga duración; en un trabajo se aplicó una microdosis y en otro, un antagonista de la GnRH. En este último se observó un índice más alto de implante (OR 1.56; IC 95% 1.04 a 2.33) y un incremento no significativo del índice de embarazo (OR 1.49; IC 95% 0.93 a 2.38) en las pacientes que recibieron LH recombinante. En el subanálisis de los estudios que utilizaron agonistas de la GnRH de acción prolongada sólo se comprobaron efectos no significativos en los índices de implante (OR 1.26; IC 95% 0.93 a 1.71) y de embarazo clínico (OR 1.32; IC 95% 0.89 a 1.96).

Discusión

En el presente metanálisis, el protocolo que consistió en la administración de LH recombinante más FSH recombinante se asoció con índices más altos de implante y de embarazo clínico en las mujeres de más de 35 años sometidas a TRA. En cambio, no se registraron diferencias entre los esquemas en la recuperación de ovocitos u ovocitos en metafase II. Por lo tanto, los beneficios no parecen obedecer a la mayor recuperación de ovocitos sino a la mayor eficacia de estos y a una mejor receptividad endometrial. En un trabajo anterior se encontró menor apoptosis en los ciclos en los cuales se administró LH recombinante en comparación con aquellos en los que sólo se utilizó FSH, un fenómeno que sugiere que el uso de ambas hormonas aumentaría la calidad de los ovocitos. Los expertos recuerdan que en las mujeres de mayor edad se produce un aumento de la FSH, no así de la LH, en la fase folicular precoz. En este escenario, es probable que la administración de LH se asocie con la recuperación del microambiente folicular en las pacientes sometidas a TRA.

La FSH estimula la síntesis de progesterona mediante la conversión de colesterol mientras que la LH estimula la CYP17 y convierte la progesterona en andrógenos, los cuales posteriormente se transforman en estrógenos mediante aromatización. La LH podría reducir el riesgo del incremento prematuro de progesterona y, así, aumentar la posibilidad de implante y embarazo. A pesar de las limitaciones inherentes al diseño de la revisión, los resultados del presente metanálisis sugieren que el uso de LH recombinante podría mejorar los índices de implante y de gestación; los estudios futuros permitirán establecer si el efecto es el mismo cuando se utilizan agonistas o antagonistas de la GnRH.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología