Efecto Metabólico de los Beta Bloqueantes en la Diabetes

• TITULO : Efecto Metabólico de los Beta Bloqueantes en la Diabetes
• AUTOR : Sarafidis P, Bakris G
• TITULO ORIGINAL : Do the Metabolic Effects of Beta-Blockers Make Them Leading or Supporting Antihypertensive Agents in the Treatment of Hypertension?
• CITA : Journal of Clinical Hypertension 8(5): 351-356, May 2006
• MICRO : Los beta bloqueantes con efecto vasodilatador ejercen una acción beneficiosa o neutra sobre la resistencia a la insulina y el control de la glucemia, por lo que resultan útiles para el tratamiento de los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico.

 Introducción

Los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) suelen presentar con frecuencia hipertensión arterial (HTA), en el contexto del síndrome metabólico. Se recomienda que estos pacientes mantengan una presión arterial < 130/80 mm Hg, lo que muchas veces requiere la asociación de dos agentes antihipertensivos diferentes, habitualmente un antagonista del sistema renina-angiotensina-aldosterona y un diurético tiazídico. Sin embargo, se ha comprobado que algunos agentes antihipertensivos pueden producir alteraciones metabólicas. De hecho, los fármacos que antagonizan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de angiotensina, tienen efectos beneficiosos o neutros sobre el metabolismo de la glucosa, mientras que los diuréticos tiazídicos y los betabloqueantes (BB) aumentan la resistencia a la insulina de una forma dependiente de la dosis. A pesar de esto, algunos ensayos clínicos de duración muy prolongada han demostrado una disminución de los eventos cardiovasculares en sujetos con DBT2 tratados con BB, e incluso se han verificado beneficios cardiovasculares con estos fármacos en comparación con los IECA en pacientes con HTA y DBT2. El uso de BB más modernos con efecto vasodilatador, como el carvedilol, se ha asociado con un mejor perfil metabólico; esto también podría dar lugar a una reducción de la morbilidad y menor incidencia de DBT2 de reciente comienzo. Además, usualmente requieren menor administración de medicación adicional para tratar la hiperglucemia y la dislipidemia. Sin embargo, sólo existe un estudio clínico prospectivo que compara los diferentes BB y no cuenta con criterios de valoración centrados en la morbilidad cardiovascular. Esta revisión se enfoca en los hallazgos clínicos relacionados con el efecto de los distintos BB sobre el control glucémico, la sensibilidad a la insulina y la aparición de diabetes de reciente comienzo, y compara los efectos de los agentes tradicionales con los nuevos BB vasodilatadores.

Sensibilidad a la insulina y riesgo de diabetes de reciente comienzo

La administración de BB selectivos beta 1 o no selectivos disminuye significativamente la sensibilidad a la insulina en los pacientes hipertensos, y podrían empeorar el control glucémico en sujetos con diabetes o intolerancia a la glucosa. Si bien esta acción no afecta los niveles de glucosa en pacientes sin HTA, se postula que el envejecimiento se acompaña de una mayor demanda de insulina que aumenta el peso corporal; además, una vez superada la capacidad de las células pancreáticas beta para compensar el aumento de resistencia a la insulina, podría aparecer intolerancia a la glucosa o diabetes. En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), que evaluó a 3804 sujetos durante 6 años, el riesgo de DBT2 en aquellos que recibieron BB fue un 28% mayor que en los que no recibieron tratamiento o en los que fueron medicados con otros agentes. Del mismo modo, otros estudios corroboran esta tendencia, aunque cabe destacar que si bien se observa un aumento de la incidencia de diabetes de reciente comienzo o empeoramiento de la DBT2 existente en el curso del tratamiento con BB, la disminución de la mortalidad es similar a la verificada con el tratamiento alternativo. Sin embargo, estas conclusiones no pueden extrapolarse en forma directa a la práctica clínica, dado que ningún estudio evaluó la incidencia de diabetes como criterio de valoración principal o secundario y en la mayoría de los casos los pacientes recibieron un segundo fármaco que también podría haber contribuido a alterar la sensibilidad a la insulina (IECA, bloqueantes de los canales de calcio, etc.).

Efecto de los BB sobre la sensibilidad a la insulina y el control de la glucemia

Los efectos metabólicos de los BB pueden explicarse por diversos mecanismos. En las personas sanas, la insulina produce vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo asociados con incremento de la utilización de glucosa por el músculo esquelético, mientras que en aquellas con resistencia a la insulina existe una disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por insulina, lo que produce una reducción de la captación periférica de glucosa. Además, en sujetos sanos, la estimulación aguda del sistema nervioso simpático genera vasoconstricción y reducción del flujo sanguíneo, lo que disminuye la captación de glucosa mediada por insulina, a través de los receptores alfa-1. Por este motivo, el bloqueo de los receptores beta exacerba la actividad alfa 1 y genera vasoconstricción y disminución del flujo sanguíneo muscular.

Por otra parte, los BB, especialmente los agentes no selectivos, también afectan la primera fase de secreción de insulina por parte de las células pancreáticas beta. Este rasgo parece ser un factor predictivo importante de la DBT2. Otro factor que contribuye a la resistencia a la insulina es el aumento del peso corporal; si bien estos fármacos también inducen ganancia de peso, éste no parece ser un factor clave para la aparición o el empeoramiento de la insulinorresistencia.

Por último, la estimulación simpática produce aumento de la gluconeogénesis y disminución de la síntesis de glucógeno en el hígado, lo que genera un incremento exagerado de la glucemia posprandial. Si bien no se conocen los receptores involucrados en los seres humanos, en las ratas este mecanismo depende de los receptores alfa 2; la liberación de la actividad alfa durante el tratamiento con BB podría estimular este mecanismo y contribuir a la presencia de DBT2.

Betabloqueantes vasodilatadores, sensibilidad a la glucosa y control glucémico

Los ensayos clínicos con BB con efecto vasodilatador han demostrado que tienen un efecto beneficioso o neutro sobre la sensibilidad a la insulina y el control de la glucemia. Por ejemplo, se comprobó que el dilevalol, que bloquea a los receptores beta 1 en forma selectiva y tiene actividad agonista beta 2, aumenta un 10% la sensibilidad a la insulina en pacientes hipertensos, aunque este fármaco fue retirado del mercado por sus efectos adversos. Un compuesto similar es el celiprolol, que mejora un 35% la sensibilidad a la insulina al año de tratamiento.

El carvedilol es un agente BB no selectivo con actividad bloqueante alfa 1 y efecto antioxidante; en dos estudios comparados con este agente y metoprolol o atenolol se comprobó una mejoría de la sensibilidad a la insulina tras 3 a 6 meses de terapia. También fue demostrado en el estudio multicéntrico GEMINI, en el que los pacientes con tratamiento previo con IECA fueron asignados al azar a recibir carvedilol o metoprolol. Después de 5 meses de tratamiento, se observó un aumento de los niveles de hemoglobina glucosilada en el grupo asignado a recibir metoprolol, pero no en los pacientes tratados con carvedilol; también se demostró una disminución significativa de la resistencia a la insulina determinada mediante el modelo homeostático en este grupo, observación que respalda el efecto neutro de los BB vasodilatadores sobre la resistencia a la insulina. Una de las explicaciones de este efecto neutro se basa en su capacidad de bloquear a los receptores alfa y estimular a los receptores beta 2, con la consiguiente vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo al músculo esquelético. Cabe destacar que la relación entre bloqueo alfa y beta del carvedilol es diferente de la del labetalol, y que se caracteriza por tener menor incidencia de efectos adversos asociados con la vasodilatación, como los mareos y la hipotensión ortostática, lo que lo hace más adecuado para tratar a pacientes con neuropatía diabética.

El bloqueante selectivo beta 1 nebivolol modula la liberación de óxido nítrico y tiene efectos metabólicos beneficiosos, tanto sobre la glucosa como sobre los lípidos. En un estudio que lo comparó con atenolol, se demostró que este agente producía un aumento del 19% en los niveles de triglicéridos plasmáticos y del 30% en la lipoproteína (a), mientras que el nebivolol no producía ningún cambio. Ambos fármacos disminuyeron los niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad, pero sólo el nebivolol disminuyó la resistencia a la insulina.

Conclusión

Si bien los BB tradicionales reducen el riesgo cardiovascular en los pacientes con DBT2 y síndrome metabólico, su uso se ha visto limitado por sus efectos nocivos sobre la sensibilidad a la insulina y la incidencia de diabetes de reciente comienzo. La mayoría de las directrices de tratamiento no los recomiendan como primera opción terapéutica en esta población, excepto en aquellos casos en los que la indicación es perentoria, como la insuficiencia cardíaca, el tono simpático elevado o inmediatamente después de un infarto de miocardio. En pacientes con síndrome metabólico que tuvieran indicación precisa de BB y presenten una glucemia en ayunas > 100 mg/dl pero < 126 mg/dl, debe indicarse un BB con efecto neutro sobre la glucemia para evitar el riesgo de progresión a la DBT2. Si el paciente ya tiene diagnóstico de DBT2 bien controlada con hipoglucemiantes orales, los BB conforman la tercera o cuarta línea de tratamiento antihipertensivo; aquellos agentes con efecto vasodilatador pueden administrarse sin afectar el control de la glucemia ni la sensibilidad a la insulina. De todos modos, para poder completar las recomendaciones sería necesario contar con un ensayo clínico aleatorizado que compare sus efectos con los de los BB tradicionales en pacientes con DBT2 e HTA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología