Efecto Terapéutico Potencial de las Tiazolidinedionas en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Jiang Q, Heneka M y Landreth GE
• TITULO ORIGINAL : The Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma (PPAR{Gamma}) in Alzheimer’s Disease: Therapeutic Implications
• CITA : Efecto Terapéutico Potencial de las Tiazolidinedionas en la Enfermedad de Alzheimer
• MICRO : Los agonistas del PPARgamma podrían modular mecanismos fisiopatológicos múltiples que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa principal de demencia en ancianos. Los agentes terapéuticos para esta enfermedad están orientados a la mejoría sintomática y presentan eficacia limitada, tanto respecto de la fracción de pacientes que responden al tratamiento como del período en que resultan eficaces.

Los agonistas del receptor activado por el factor de proliferación de peroxisomas gamma (PPARgamma), como rosiglitazona (RSG) o pioglitazona (PIO) podrían ser eficaces para el tratamiento de la EA. El PPARgamma es un receptor nuclear de tipo II. Actúa como sensor lipídico e interviene en el metabolismo energético y lipídico, así como en la homeostasis de la glucosa.

Patogenia de la EA

Las características patológicas de la EA comprenden la formación de placas seniles extracelulares y de ovillos neurofibrilares intracelulares. El análisis de las formas genéticas de la enfermedad y los modelos con animales recientes sugieren que la causa principal de la EA es el desequilibrio en la homeostasis de los péptidos amiloides beta (Abeta), que forman fibrillas que resultan en las placas seniles. El metabolismo de los Abeta se relaciona en forma directa con el metabolismo y transporte lipídico cerebral. La expresión de una isoforma de apolipoproteína E4 (ApoE4) se asocia con riesgo significativamente elevado de EA. Además, la inflamación y el colesterol parecen contribuir con la patogenia de la enfermedad.

En condiciones fisiológicas, el PPARgamma se expresa en el sistema nervioso central (SNC) en niveles bajos. En condiciones patológicas que incluyan isquemia cerebral y EA, la expresión del PPARgamma está aumentada.

Efecto de agonistas del PPARgamma en la EA

La eficacia de los agonistas del PPARgamma ha sido investigada en 2 modelos con animales de EA.

Diversos estudios anteriores demostraron que el tratamiento con ibuprofeno durante 6 meses en ratones Tg2576 que presentan sobreexpresión de la proteína precursora de amiloide humana mutante (modelo transgénico de EA), redujo significativamente la patología amiloide y mejoró la inflamación mediada por la microglía. Se ha demostrado que el ibuprofeno activa el PPARgamma, por lo que éste podría ser el responsable de la supresión de la inflamación y la patología de placas.

Las investigaciones acerca de la eficacia de la PIO y el ibuprofeno en ratones Tg2576 comprobaron que este agonista atraviesa la barrera hematoencefálica, aunque en escasa medida. Si bien el ibuprofeno redujo en forma considerable las placas de Abeta, la PIO no tuvo efecto significativo. El ibuprofeno redujo el número de células de la microglía activadas, no así la PIO. El efecto escaso de esta droga se atribuyó a la baja penetración de PIO en el cerebro.

En un estudio en el que se utilizaron dosis mayores de PIO, se observó mejoría de la EA en ratones mutantes más jóvenes, en los cuales las placas se comienzan a formar. Tanto la PIO como el ibuprofeno redujeron las placas de Abeta, el número de células de microglía activadas y los marcadores de inflamación. La PIO se asoció con una reducción significativa del 20% de los niveles de AB42 en el cerebro. Por ende, este trabajo demostró un efecto positivo de la PIO sobre la EA y las limitaciones de la baja penetración de ella en el SNC.

Sin embargo, con relación al ibuprofeno, se comprobó que los antiinflamatorios no esteroides (AINE) presentan una afinidad relativamente baja por el PPARgamma, mientras que sus niveles cerebrales no parecen determinar una sustancial ocupación de los receptores. Además, se ha constatado la capacidad de los AINE de regular el procesamiento de Abeta, aunque esto también es discutible. Por otro lado, varios estudios clínicos con diversos AINE no demostraron beneficio sobre la EA.

En una investigación anterior, el tratamiento de ratones Tg2576 con RSG se asoció con mejoría conductual y reducción de AB42, aunque no de AB40, en el cerebro. Estos ratones presentan hipoinsulinemia, resistencia a la insulina (RI) y niveles séricos de glucocorticoides (GC) elevados. Los GC tendrían efectos negativos sobre el aprendizaje y la memoria. La RSG normaliza los niveles de GC, por lo que se atribuyó a esto la mejoría conductual de los ratones. No obstante, los agonistas del PPARgamma no parecerían tener efectos análogos sobre los GC en seres humanos. No se observó modificación de las placas en los animales tratados. Diversos estudios recientes mostraron que la RSG atraviesa la barrera hematoencefálica y llega al cerebro.

Un estudio clínico en 20 pacientes con EA tratados con RSG durante 6 meses mostró una mejoría de la memoria y de la función cognitiva frente a placebo. Un estudio de 18 meses de duración, en 30 pacientes con EA leve a moderada, tratados con PIO, demostró una mejoría de la memoria que, aunque reducida, fue estadísticamente significativa.

Otro ensayo clínico de fase II en 500 pacientes con EA leve a moderada tratados con RSG durante 6 meses mostró un incremento de la atención y la memoria y la eficacia de la droga tuvo relación con el genotipo ApoE. Aunque los pacientes con el alelo ApoE4 no respondieron a la droga, aquellos con alelos ApoE2 o ApoE3 presentaron una mejoría funcional significativa.

Los efectos adversos del tratamiento con agonistas del PPARgamma comprenden aumento de la adiposidad y edema, entre otros, por lo que no pareciera haber impedimentos graves para el uso de estas drogas como terapia para la EA. Por otra parte, en general son bien toleradas por pacientes ancianos.

Mecanismos de regulación de la expresión génica por el PPARgamma

El PPARgamma es un receptor nuclear cuya mayor expresión se produce en el tejido adiposo. Este receptor actúa principalmente como regulador de la expresión de enzimas del metabolismo lipídico. Su activación resulta en un aumento de la sensibilidad de los órganos periféricos a la insulina, con normalización de la glucemia en pacientes con diabetes (DBT). Este receptor, además, presenta una actividad antiinflamatoria potente, con inhibición de la expresión génica inflamatoria. Los ligandos naturales del PPARgamma son los ácidos grasos de cadena larga, los eicosanoides, las lipoproteínas oxidadas y los lípidos.

La activación del PPARgamma conduce a la transactivación de varios genes, sobre todo los asociados con el metabolismo lipídico que incluyen el CD36, la lipoproteinlipasa y el receptor X hepático alfa (LXRalfa). El mecanismo de transrepresión involucra la inhibición de la expresión génica proinflamatoria.

Mecanismos de acción del PPARgamma en la EA

Las acciones antiinflamatorias del PPARgamma podrían explicar muchos de sus efectos sobre la EA. El depósito de fibrillas Abeta en el cerebro se asocia con activación y adquisición de un fenotipo proinflamatorio por parte de la microglía. La activación de la microglía se asocia con la secreción de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias. Este proceso inflamatorio podría exacerbar y acelerar la progresión de la enfermedad y culminar en la muerte neuronal.

La insulina tiene efectos importantes sobre la cognición en los seres humanos. El riesgo de EA y deterioro de la memoria aumenta en caso de hiperinsulinemia y de RI. De hecho, la DBT tipo 2 (DBT2) se asocia con riesgo aumentado de EA. Se ha observado alteración de la captación y del metabolismo de la glucosa en regiones cerebrales que intervienen en la memoria y cognición, en pacientes con EA. Esto confiere una base para el empleo de los agonistas del PPARgamma en la EA.

Recientemente se comprobó la acción del PPARgamma sobre la depuración de Abeta. Esto es de particular interés dado que los modelos con animales de EA tratados con PIO mostraron una reducción de las placas.

El PPARgamma induce la activación del receptor nuclear LXRalfa. Este tipo de receptores regula los genes del metabolismo lipídico y del transporte inverso de colesterol, como Apoe y Abca1, así como la expresión del PPARgamma. La ApoE mostró efectos antiinflamatorios tanto in vitro como in vivo. La inflamación regula en forma negativa genes del eje PPARgamma-LXRalfa-ABCA1-ApoE y por tanto interfiere con la biosíntesis y distribución del colesterol. El papel de la ApoE en la regulación de la inflamación sugiere que un desequilibrio en la homeostasis del colesterol y de la inflamación sería un factor común que derive en RI y en EA. La alteración de la homeostasis del colesterol estaría involucrada en la patogenia de la EA.

Relaciones entre inflamación, RI y EA

Tanto la RI como la EA se caracterizan por un componente inflamatorio significativo. Las pruebas demuestran un incremento de la prevalencia de la RI en la población con EA, lo que sugiere que la RI podría contribuir a la patogenia de la enfermedad. Las acciones antiinflamatorias mediadas por el PPARgamma podrían incrementar la sensibilidad a la insulina.

La enzima que degrada la insulina (EDI) también degrada al Abeta. Las mutaciones de la EDI conducen a hiperinsulinemia y aumento de los niveles de Abeta.

En síntesis, la inflamación, la alteración de la homeostasis del colesterol y la RI participan en el proceso patológico no sólo de la DBT2 sino también en el de la aterosclerosis y el de la EA.

Conclusiones

El PPARgamma presenta una diversidad de acciones que podrían tener impacto sobre la patogenia de la EA. Aún resta establecer si los efectos beneficiosos de los agonistas del PPARgamma sobre la memoria y el aprendizaje se deben a la inhibición de la inflamación, al incremento de la acción de la insulina o a efectos sistémicos que a su tiempo redundan sobre el SNC. Los efectos de los agonistas del PPARgamma en modelos con animales de EA sugieren que estas drogas presentan acciones modificadoras de la enfermedad a nivel cerebral.

Especialidad: Bibliografía - Neurología