Efecto Terapéutico y Seguridad del Tratamiento con Acido Zoledrónico

• AUTOR : Lyles KW, Colón-Emeric CS, Boonen S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture
• CITA : New England Journal of Medicine, 2008
• MICRO : El ácido zoledrónico puede administrarse una vez por año por vía intravenosa. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, su uso se asoció con la reducción del riesgo de fracturas. El presente estudio investigó su aplicación en hombres y mujeres con antecedentes de fracturas de cadera.

Introducción

Las fracturas de cadera se asocian con el aumento de la morbilidad, la declinación funcional y la muerte en los adultos mayores. La mortalidad aumenta en el año posterior a la fractura de cadera; la tasa de mortalidad varía del 15% a 25%. Una de las causas del aumento de la morbilidad y los costos de atención médica en los pacientes con antecedentes de fractura de cadera es la aparición de nuevas fracturas osteoporóticas, con una frecuencia de 10.45 casos cada 100 pacientes por año, un valor 2.5 veces más alto que el encontrado en individuos de igual edad sin el antecedente de fracturas previas. Sin embargo, pocos enfermos reciben tratamiento farmacológico para la osteoporosis.

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato potente que puede administrarse una vez al año por vía intravenosa. Este fármaco se ha asociado con la reducción significativa del riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y no vertebrales en mujeres con osteoporosis posmenopáusica.

Los autores realizaron un estudio aleatorizado con el objetivo de investigar la eficacia y la seguridad del uso del ácido zoledrónico en dosis de 5 mg, por vía intravenosa, una vez por año, para la prevención de nuevas fracturas clínicas en mujeres y hombres con el antecedente reciente de reparación quirúrgica de una fractura de cadera.

Metodología

El Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON) fue un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en pacientes que habían tenido una fractura de cadera reciente. Los participantes recibieron una infusión intravenosa de ácido zoledrónico o placebo durante 15 minutos una vez por año. El tratamiento comenzaba pasados los 90 días de la cirugía y, a partir de entonces, se repetía anualmente.

Cuando el nivel sérico de 25-hidroxivitamina D era de 15 mg/ml o menor, o se carecía del dato, los pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D3 o D2 (50 000 a 125 000 UI por vía oral o intramuscular), 14 días antes de la primera infusión del fármaco de estudio. Posteriormente, todos los pacientes recibieron un suplemento diario de calcio por vía oral (1 000 a 1 500 mg) y vitamina D (800 a 1 200 UI).

El seguimiento de los participantes se realizó durante un máximo de 5 años mediante entrevistas telefónicas trimestrales y controles clínicos anuales.

En forma semestral se reunió un comité revisor independiente de los investigadores para supervisar la conducción y la seguridad del estudio. En noviembre de 2006 se solicitó un análisis adicional no planificado, luego de la acumulación de 185 eventos (fracturas), y se recomendó suspender la investigación por haber superado los límites de eficacia predefinidos. El análisis de los datos fue realizado por el patrocinante y confirmado por estadísticos independientes del Centro de Coordinación de la Universidad de California en San Francisco, EE.UU.

Participaron varones y mujeres mayores de 50 años. Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían el antecedente de fracturas de cadera y era inconveniente o no aceptaban el tratamiento con un bisfosfonato oral. Una cláusula del consentimiento informado establecía que, si el paciente o el médico decidían que debía tomar alendronato, etidronato, risedronato o teriparatida, no debía formar parte del estudio.

Se permitió, según criterio del investigador, que fueran tratados en forma concomitante con calcitonina nasal, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, tratamiento de reemplazo hormonal, tibolona o protectores de cadera externos. Los participantes tratados previamente con bisfosfonatos u hormona paratiroidea podían incorporarse al estudio luego de un período de reposo farmacológico, que varió según el tipo y la duración del tratamiento. No se permitió el uso previo de estroncio o fluoruro de sodio. Hubo casos de pacientes con delirio o demencia que pudieron participar luego de la obtención del consentimiento de su apoderado legal.

Los criterios de exclusión establecidos fueron la hipersensibilidad previa a un bisfosfonato, probabilidad de embarazo, depuración de creatinina menor de 30 ml por minuto, calcio sérico mayor de 11.0 mg/dl o menor de 8.0 mg/dl, cáncer, enfermedad metabólica ósea (distinta de la osteoporosis) y la estimación, por parte del investigador, de una esperanza de vida menor de 6 meses.

Al inicio del estudio y en forma anual se determinó la densidad mineral ósea de la cadera y el cuello femoral y la depuración de la creatinina. Durante el estudio, cuando la depuración disminuyó por debajo de 30 ml por minuto, se suspendió la infusión del fármaco, pero continuó el seguimiento del paciente.

A los pacientes que tuvieron una fractura clínica o cuya densidad mineral ósea disminuyó más del 8% hasta el mes 12 o más del 10% hasta el mes 24, se les ofrecieron diferentes opciones: continuar en el estudio recibiendo, además, un fármaco aprobado (calcitonina, terapia de reemplazo hormonal, tibolona o raloxifeno); comenzar un tratamiento con un fármaco no permitido (teriparatida o un bisfosfonato oral) y suspender las infusiones del estudio, pero continuar el seguimiento, o interrumpir la participación en el estudio.

Como resultado final se evaluó la aparición de una nueva fractura clínica. Se excluyeron las fracturas faciales y digitales, y las fracturas óseas causadas por metástasis. Los resultados secundarios fueron, entre otros, los cambios en la densidad mineral ósea, evaluados anualmente mediante absorciometría de rayos x de energía dual; nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera.

Los comités de especialistas independientes fueron los encargados de valorar los efectos adversos. Se incluyeron eventos oculares, osteonecrosis de la mandíbula, necrosis avascular en otros lugares del esqueleto, arritmias cardíacas, deterioro de la función renal, hipocalcemia, demora en la curación de una fractura y causa primaria de muerte.

Resultados

De 2 127 participantes, 1 065 fueron asignados aleatoriamente para recibir ácido zoledrónico y 1 062, placebo. El 71.3% de los casos completó el estudio. La mediana de seguimiento fue 1.9 años. El 3.0% de los pacientes se perdió durante el seguimiento. La tasa de pérdida y las características demográficas y clínicas fueron similares en los dos grupos. Las enfermedades coexistentes más frecuentes fueron hipertensión arterial, enfermedad coronaria, artrosis, ictus previo, depresión y diabetes mellitus. El 5.8% de los pacientes en el grupo que recibió ácido zoledrónico y el 7.5% del grupo placebo presentaron taquiarritmias.

Durante el período de seguimiento se diagnosticaron 424 nuevas fracturas clínicas en 231 pacientes. En el grupo tratado con ácido zoledrónico se encontró una asociación del 8.6% con la tasa de nuevas fracturas clínicas, en comparación con el 13.9% en el grupo placebo. La reducción del riesgo absoluto fue del 5.3% y la reducción relativa, del 35%. Entre los pacientes que tuvieron una nueva fractura, el tiempo transcurrido en promedio fue de 39.8 meses en el grupo de ácido zoledrónico y 36.4 meses en el grupo placebo.

El 1.7% de las fracturas vertebrales se produjo en el grupo de tratamiento con ácido zoledrónico y el 3.8%, en el grupo placebo (p = 0.02). Se produjeron fracturas nuevas, no vertebrales, en el 7.6% de los pacientes del grupo de intervención y en el 10.7% del grupo placebo (p = 0.03).

En el grupo de tratamiento, la densidad mineral ósea total en la cadera aumentó en 2.6% a los 12 meses, en 4.7% a los 24 meses y en 5.5% a los 36 meses. En cambio, disminuyó en el grupo placebo en un 1.0%, 0.7% y 0.9%, respectivamente. En un grado menor, sucedió algo similar con la densidad mineral ósea del cuello femoral. Las diferencias fueron significativas en todas las comparaciones (p  0.001).

Del total de 2 111 pacientes, fallecieron 242 (11.5%), de los cuales 101 (9.6%) pertenecían al grupo de ácido zoledrónico y 141 (13.3%), al grupo placebo. En el grupo de intervención se determinó que 11 muertes (1.0%) fueron causadas por enfermedades cardiovasculares y 7 (0.7%), por enfermedad cerebrovascular, en comparación con 18 muertes (1.7%) y 7 (0.7%), respectivamente, en el grupo placebo.

Se informaron eventos adversos en el 82.3% de los participantes del grupo de tratamiento con ácido zoledrónico y en el 80.6% del grupo placebo. Los eventos adversos graves se presentaron con una frecuencia similar en ambos grupos (38.3% y 41.2%, respectivamente). En el grupo tratado con ácido zoledrónico, la fiebre, las mialgias, los dolores óseos y el dolor musculoesquelético fueron más frecuentes que en el grupo placebo. En este último, las caídas tuvieron mayor frecuencia que en el grupo tratado.

La incidencia de eventos adversos cardiovasculares y renales fue similar en ambos grupos. Tres pacientes del grupo de tratamiento con ácido zoledrónico y ningún paciente del grupo placebo presentaron hipocalcemia. Cuatro pacientes en el grupo de tratamiento y 1 en el grupo placebo presentaron eventos oculares que, de acuerdo con la revisión de los autores, probablemente, se relacionaran con el fármaco en estudio.

Conclusión

Según los resultados obtenidos, el tratamiento con ácido zoledrónico después de una fractura de cadera se asocia con menos fracturas clínicas posteriores y menor mortalidad.

Ref : GINECO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología