Efectos Adversos de los Agentes Anticolinérgicos sobre el Sistema Nervioso Central y el Sistema Cardiovascular

• AUTOR : Cetinel B, Onal B
• TITULO ORIGINAL : Rationale for the Use of Anticholinergic Agents in Overactive Bladder With Regard to Central Nervous System and Cardiovascular System Side Effects
• CITA : Korean Journal of Urology 54(12): 806-815, Dic 2013
• MICRO : El cloruro de trospio, la 5-hidroximetil tolterodina, la darifenacina y la solifenacina tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas favorables con respecto a los efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Con respecto a los efectos adversos cardiovasculares, las características farmacodinámicas de la darifenacina, la solifenacina y la oxibutinina tienen ventajas sobre los restantes agentes anticolinérgicos (tolterodina, fesoterodina, propiverina y trospio).

Introducción

La vejiga hiperactiva (VHA) es un trastorno benigno que se caracteriza por síntomas urinarios tales como urgencia miccional con incontinencia de urgencia o sin ella, nocturia, aumento de la frecuencia miccional, en ausencia de infección urinaria u otras patologías. La base del tratamiento son los anticolinérgicos.

Los agentes anticolinérgicos ejercen su acción mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos M3 que se localizan en el músculo liso vesical, pero también en las glándulas salivales, el músculo liso gastrointestinal, los músculos del esfínter del iris y ciliar. Por ende, el bloqueo de los receptores M3 provoca diversos efectos adversos como boca seca, constipación y visión borrosa; aunque con frecuencia no llevan a la interrupción del tratamiento en comparación con placebo, excepto con dosis de oxibutinina de 10 mg/día o más. Se dispone de pocos datos acerca de los efectos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC) y cardiovascular (SCV), tales como alteraciones cognitivas y en la esfera de la memoria y aumento de la frecuencia cardíaca.

El objetivo de esta investigación fue determinar los mecanismos de los efectos adversos sobre el SNC y el SCV de los agentes anticolinérgicos utilizados en el tratamiento de la VHA, a fin de brindar a los urólogos una base racional para la planificación del tratamiento. Para tal fin se realizó una búsqueda en las bases de datos Pubmed/Medline, así como una búsqueda de las referencias bibliográficas de los artículos de interés.

Efectos adversos de los anticolinérgicos sobre el SNC

Los efectos adversos más frecuentes de los anticolinérgicos sobre el SNC son las cefaleas, los mareos, la somnolencia, la confusión y la fatiga; más raramente se documentaron alteraciones de la memoria, conductas psicóticas, insomnio, alucinaciones y delirio. Hay un subregistro de la incidencia de efectos adversos de los anticolinérgicos sobre el SNC. Entre los agentes anticolinérgicos, la oxibutinina oral se asoció significativamente con mayores tasas de interrupción del tratamiento y el peor perfil de efectos adversos sobre el SNC. La oxibutinina oral, tanto en sus formas de liberación inmediata como de liberación extendida se asoció con efectos negativos sobre la función cognitiva, los hallazgos en el electroencefalograma (EEG) y en los movimientos oculares rápidos (REM) y sobre la memoria en los tests específicos objetivos, cognitivos y mnemónicos. También se informaron casos de conductas psicóticas y alucinaciones inducidas por la oxibutinina, que llevaron a que la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. incluyese la posibilidad de efectos adversos graves sobre el SNC en el prospecto de esta droga.

En el caso de la tolterodina se comunicaron cuadros de confusión grave y delirio. En diversos ensayos a doble ciego y controlados con placebo, se confirmó que la darifenacina no influyó negativamente sobre la función cognitiva y mnemónica en los ancianos y no produjo cambios negativos en el EEG en los hombres jóvenes sanos.

Los datos de los estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo, en los que se evaluó el cloruro de trospio en los ancianos, demostraron su eficacia sin efectos adversos sobre el SNC, ya que no se detectaron alteraciones en las pruebas de memoria, efectos sobre el sueño REM y cambios en el EEG.

Hay pocos datos acerca de las reacciones adversas de la solifenacina sobre el SNC. En una investigación con un bajo número de participantes, no se informaron alteraciones cognitivas en ancianos sanos luego de una única dosis de solifenacina de 10 mg, con resultados similares al placebo.

En un estudio aleatorizado, a doble ciego, se demostró que la tolterodina, la propiverina y la oxibutinina produjeron alteraciones en los test de percepción, concentración y vigilancia; mientras que no se observaron con el cloruro de trospio. Según los autores, no hay investigaciones que hayan evaluado los efectos adversos de la fesoterodina en los ancianos con VHA.

Entre los factores que cumplen un papel en los efectos adversos sobre el SNC de los agentes anticolinérgicos utilizados para la VHA se encuentran el incremento en sus niveles plasmáticos como consecuencia de la polifarmacia, la capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), las actividades anticolinérgicas en el cerebro, las afinidades sobre los receptores muscarínicos, los defectos enzimáticos, las interacciones farmacológicas que influyen sobre el metabolismo y las comorbilidades preexistentes del SNC. La oxibutinina, una amina terciaria, atraviesa rápidamente la BHE al ser una molécula pequeña, lipofílica y con carga neutra.

Todos los otros anticolinérgicos, excepto el cloruro de trospio, también son aminas terciarias lipofílicas parcialmente no polarizadas. Sin embargo, a diferencia de la oxibutinina, la tolterodina, la fesoterodina, la solifenacina y la darifenacina son moléculas grandes, que hacen más difícil el pasaje a través de la BHE. El cloruro de trospio es una amina cuaternaria, grande, con carga positiva e hidrofílica que no pasa fácilmente la BHE. La darifenacina, el cloruro de trospio y la 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT) son sustratos de la glucoproteína P (P-gp), un transportador que propicia el pasaje de los capilares cerebrales a la circulación sistémica. La oxibutinina, la solifenacina y la tolterodina no son sustratos de la P-gp y, una vez que atraviesan la BHE, no pueden ser eyectadas de regreso a la circulación sistémica. En consecuencia, los agentes anticolinérgicos de bajo peso molecular, lipofílicos, con carga neutra, que no son sustratos de la P-gp cruzan fácilmente la BHE y penetran en el SNC; éste es el caso de la oxibutinina. En circunstancias normales, el cloruro de trospio no penetra en el SNC. La darifenacina y el 5-HMT, al ser sustratos de la P-pg, no atraviesan fácilmente la BHE.

Ciertos trastornos, como la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad cerebrovascular, la edad avanzada y la enfermedad de Alzheimer pueden alterar la función de la BHE y aumentar su permeabilidad. En cuanto a la afinidad por los receptores muscarínicos localizados en el cerebro, se encontró que la tolterodina y la fesoterodina tienen el mayor potencial farmacodinámico para inducir efectos sobre el SNC; mientras que la darifenacina y la solifenacina presentan baja actividad anticolinérgica cerebral, con bajo potencial para inducir efectos adversos cognitivos. En bajas concentraciones terapéuticas, la actividad anticolinérgica cerebral de la oxibutinina no fue elevada; pero fue cinco veces superior en el límite superior del rango terapéutico.

Se describieron cinco subtipos de receptores muscarínicos, y entre ellos, los M1 y M2 cerebrales cumplen un papel importante en la memoria y la función cognitiva. El bloqueo de los receptores M1 es importante en las alteraciones cognitivas y los agentes anticolinérgicos con afinidad por este subtipo de receptor se asociaron con efectos adversos sobre el SNC, aunque también deben tenerse en cuenta las propiedades farmacocinéticas. La darifenacina demostró una alta selectividad de 16:1 por el receptor M3 sobre el M1; mientras que la solifenacina mostró una selectividad moderada de 2:1. Los restantes anticolinérgicos (tolterodina,oxibutinina, trospio, propiverina y fesoterodina) no mostraron selectividad para el receptor M3 sobre el M1. La darifenacina demostró la mayor selectividad para los receptores M3 sobre los M2; mientras que la solifenacina y la oxibutinina tuvieron selectividad moderada. Los otros anticolinérgicos (tolterodina, trospio, propiverina y fesoterodina) no tuvieron mayor selectividad para los receptores M3 sobre los M2.

La mayoría de los efectos adversos de los agentes anticolinérgicos se relacionan con su mecanismo de acción y su metabolismo. Todos los anticolinérgicos orales, excepto el trospio, que no tiene metabolismo hepático, se metabolizan en la pared intestinal y en el hígado como efecto de primer paso hepático y se excretan por vía renal en sus formas activas o inactivas. La darifenacina se metaboliza principalmente por el sistema enzimático citocromo (CYP) 2D6 y 3A4 en el hígado y la depuración renal es insignificante. La solifenacina se metaboliza por el sistema CYP 3A4 y se excreta parcialmente por vía renal; mientras que la propiverina también se metaboliza por el CYP 3A4 y monooxigenasas flavínicas, con excreción renal insignificante. Tanto la fesoterodina como la tolterodina se convierten en el metabolito activo 5-HMT por estearasas no específicas y el CYP 2D6, respectivamente; el 5-HMT a su vez se metaboliza en el hígado por el CYP 2D6 y 3A4 a metabolitos inactivos que se excretan parcialmente por vía renal.

La oxibutinina se metaboliza en el hígado por el CYP 3A4 a su metabolito activo, la N-desetiloxibutinina, y muchos de los efectos adversos anticolinérgicos se deben a esta última. El CYP 3A4 se encuentra en pequeñas cantidades en la piel y la aplicación transdérmica de la oxibutinina tiene la ventaja de presentar menos efectos adversos sistémicos. El trospio no tiene metabolismo hepático y se excreta por vía renal en su forma activa. Aproximadamente el 7% al 10% de las personas de raza blanca tienen deficiencia genética del CYP 2D6 (metabolizadores lentos) y este hecho provoca un aumento en los niveles séricos de las drogas metabolizadas por este sistema enzimático como la darifenacina, la fesoterodina y la tolterodina. De estas drogas, la tolterodina tiene mayor potencial de efectos adversos en el SNC en los metabolizadores lentos porque no es sustrato de P-gp y tiene gran pasaje a la BHE; lo contrario ocurre con la darifenacina. Los metabolizadores lentos tienen un riesgo elevado de interacciones farmacológicas con los inhibidores del CYP 2D6.

La prevalencia de VHA aumenta con la edad y las personas mayores con frecuencia reciben diversos medicamentos concomitantes, muchos de los cuales tienen propiedades anticolinérgicas como los antiparkinsonianos, antidepresivos, antihistamínicos, antieméticos, antipsicóticos, relajantes musculares, antivertiginosos, drogas cardiovasculares y con acción gastrointestinal. La suma de agentes con propiedades anticolinérgicas, las potenciales interacciones farmacológicas, la declinación relacionada con la edad en la función colinérgica y la alteración en la función de la BHE tornan a los ancianos más vulnerables a los efectos de los anticolinérgicos sobre el SNC. Los agentes antimuscarínicos con un perfil de efectos adversos sobre el SNC pueden empeorar las comorbilidades preexistentes a este nivel.

Efectos adversos cardiovasculares

Si bien en la vejiga los receptores M2 superan a los M3 en una relación 3:1, estos últimos son los más importantes en la contracción del detrusor. Los receptores M2 también se localizan en el corazón y modulan la actividad de marcapasos cardíaca y la conducción auriculoventricular y su bloqueo resulta en un incremento en la frecuencia cardíaca. La tolterodina, la fesoterodina, la propiverina y el trospio no discriminan entre los cinco subtipos de receptores muscarínicos; la oxibutinina y la solifenacina tienen selectividad marginal por los receptores M3 por sobre los subtipos M2/M5, y la darifenacina tiene alta selectividad por M3 sobre M2/M4. En teoría, los antimuscarínicos con mayor selectividad por M3 por sobre M2 pueden tener ventajas sobre los otros en cuanto al riesgo de incremento en la frecuencia cardíaca. Estas características farmacodinámicas de la darifenacina, la solifenacina y la oxibutinina les confieren ventajas sobre la seguridad cardiovascular respecto de los otros agentes como tolterodina, fesoterodina, propiverina y trospio. Hay muy pocos ensayos clínicos que hayan evaluado los efectos cardiovasculares de los antimuscarínicos y, menos aun, comparaciones entre los distintos agentes entre sí.

Antes de indicar un anticolinérgico en la VHA deben tenerse en cuenta las comorbilidades y las medicaciones concomitantes que afectan el SCV. En una revisión sistemática sobre los efectos cardiovasculares de los agentes antimuscarínicos indicados en la VHA se concluyó que, aunque la seguridad cardiovascular de estos agentes parece ser buena, las pruebas disponibles no permiten excluir la posibilidad de un aumento en la frecuencia cardíaca, prolongación del intervalo QT o de un incremento en el riesgo cardiovascular debido a las interacciones farmacológicas, especialmente en los ancianos con comorbilidades cardiovasculares.

Conclusión

El cloruro de trospio, la 5-HMT, la darifenacina y la solifenacina tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas favorables con respecto a los efectos adversos sobre el SNC. En relación con los efectos adversos sobre el SCV, las características farmacodinámicas de la darifenacina, la solifenacina y la oxibutinina tienen ventajas sobre los restantes agentes anticolinérgicos (tolterodina, fesoterodina, propiverina y trospio). Es necesaria la realización de estudios de comparación entre los diversos agentes anticolinérgicos en cuanto a los efectos adversos sobre el SNC y el SCV para determinar su situación en la práctica clínica.

Ref : UROLOG, NEURO, CARDIO, ENABLEX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología - Urología