Efectos Agudos de la Nicardipina y el Esmolol sobre los Parámetros Vasculares en Pacientes Coronarios

• TITULO : Efectos Agudos de la Nicardipina y el Esmolol sobre los Parámetros Vasculares en Pacientes Coronarios
• AUTOR : Chen S, Hu Z, Chen M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Acute Effects of Nicardipine and Esmolol on the Cardiac Cycle, Intracardiac Hemodynamic and Endothelial Shear Stress in Patients With Unstable Angina Pectoris and Moderate Coronary Stenosis: Results From Single Center, Randomized Study
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 30(3):162-171, 2012

 

 Introducción

Varios fármacos con acción cardiovascular para pacientes con enfermedad coronaria han mostrados ser cardioprotectores. De estos, los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) y los betabloqueantes son los más comúnmente prescriptos en la práctica diaria. Sin embargo, los BCC y los betabloqueantes tienen características farmacológicas individuales. Los mecanismos exactos que contribuyen al efecto de cada droga son significativamente diferentes y conducen a controversias en relación con el beneficio clínico en el tratamiento crónico.

Generalmente, los fármacos con acción cardiovascular tienen dos efectos significativos sobre dicho sistema: cambios en la frecuencia cardíaca y en la tensión arterial. Estos dos parámetros tienen el potencial de afectar el ciclo cardíaco, el plasma y el movimiento de torsión del corazón. De este modo, el endotelio puede detectar estos cambios en el flujo sanguíneo y el diámetro de los vasos inmediatamente por medio del estrés endotelial tangencial (EET) inducido por flujo, lo que resulta en cambios adaptativos a lo largo de todo el sistema cardiovascular. Se acepta en general que el EET bajo u oscilante (en regiones distales) causa disfunción endotelial y es uno de los factores cruciales para la localización de aterosclerosis precoz. Por el contrario, un EET normal o alto es protector contra la aterosclerosis y está involucrado en el remodelado compensatorio.

Este estudio fue diseñado para analizar si los pacientes con angina inestable y estenosis coronaria moderada pueden beneficiarse con el uso de fármacos que reducen la frecuencia cardíaca, más allá de su efecto antihipertensivo.

 

Métodos

Se estudiaron 124 pacientes consecutivos admitidos en el hospital con angina inestable de una semana de duración. Se efectuó angiografía de emergencia el día después del ingreso. A los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión y exclusión se les prescribió la máxima medicación posible por al menos 7 días (incluidos 100 mg/día de aspirina, 75 mg/día de clopidogrel , 40 mg/día de atorvastatina, 50 a 100 mg/día de BCC y metoprolol , con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes de los receptores de angiotensina, o bien sin ellos, de acuerdo con el criterio del cardiólogo). La medicación fue luego suspendida por 3 días si los síntomas del paciente se estabilizaban, con excepción de la aspirina (100 mg/día de manera continua).

Se incluyeron pacientes de al menos 18 años de edad, ritmo sinusal con una frecuencia en reposo > 60 latidos por minuto (lpm), con lesión de un vaso de novo (diámetro de la estenosis [DE] del 50% al 70% por estimación visual), presión arterial (PA) entre 110/60 mm Hg (tomando medicación antihipertensiva) y 160/90 mm Hg (sin medicación) y sin enfermedad arterial periférica evaluada por angiografía o ultrasonido.

Se excluyeron los pacientes con: PA < 110/60 mm Hg (en pacientes tratados con antihipertensivos) o > 160/90 mm Hg (si no utilizaban fármacos antihipertensivos), con fibrilación auricular, extrasístoles supraventriculares o ventriculares , vasos con tratamiento previo con prótesis endovasculares (stents), lesiones de la bifurcación con la rama lateral > 2 mm de diámetro, calcificación angiográficamente documentada, estenosis ostial, tortuosidad moderada a grave, marcapasos temporal o permanente, embarazo, expectativa de vida < 6 meses, disfunción hepática o renal, recuento plaquetario < 100 x 10⁹/l o alergia a la aspirina, el clopidogrel, la nicardipina, el esmolol, las estatinas o la heparina.

En la mañana del estudio, los pacientes recibieron una dosis de carga de aspirina y clopidogrel de 300 mg. En la sesión de cateterismo se los asignó al azar en grupos para recibir nicardipina y esmolol en una relación 1:1. Se tomó una muestra de 3 ml de sangre venosa para medir viscosidad.

Se administró una dosis de carga de nicardipina intravenosa (10 mg o 0.05 mg/kg/min por 4 minutos); luego se mantuvo una infusión continua a 1 microg/kg (nicardipina) o 0.5 mg/kg/min (esmolol). La dosis blanco, definida como la necesaria para obtener una reducción de la PA media (PAM) del 10% o un cambio en la frecuencia cardíaca > 15 lpm., se continuó durante al menos 10 minutos para mantener la PAM o la frecuencia cardíaca estables. La infusión continua de las drogas fue suspendida si algún signo indicaba que el paciente no la toleraba, incluida una frecuencia cardíaca < 45 lpm, un bloqueo en la conducción cardíaca que requiriera marcapasos transitorio, una PA < 90/50, disnea o insuficiencia cardíaca congestiva. Estos pacientes intolerantes se excluyeron del estudio.
El diámetro de referencia del vaso (DRV), el diámetro mínimo de la luz del vaso (DML) y el diámetro de la estenosis (DE) fueron calculados por dos técnicos que desconocían el diseño del estudio. La PA sistólica (PAS), la PA diastólica (PAD) y la PAM registradas por el catéter guía se consideraron como PA central y se mostraban en una pantalla en tiempo real. La presión registrada fue la presión coronaria distal media (PCDM). El doble producto se definió como el producto de PAM x frecuencia cardíaca.

Los perfiles de velocidad de flujo continuo y la señal de audio junto con el registro simultáneo del electrocardiograma (ECG) y las curvas de presión se visualizaban en pantalla y se registraban en video. Los espectros de la velocidad de flujo por técnica Doppler se analizaron fuera de línea con un analizador de señales.

Los flujos estables laminar y turbulento fueron simulados presumiendo paredes rígidas, sin movimiento. Se asumió una condición no deslizante en la pared. La sangre se consideró como un líquido newtoniano, no compresible, con una densidad de 1 050 kg/m³.

Se consideró como ciclo cardíaco total a la diferencia de tiempo entre el pico de dos ondas R del ECG. Se denominó tiempo ventricular izquierdo sistólico (TS) a la diferencia de tiempo entre el pico de una onda R y el comienzo de la segunda onda en la curva de presión aórtica. El tiempo diastólico (TD) se definió como el intervalo RR menos el TS. El tiempo completo de la segunda onda de la curva de presión aórtica se considero como el tiempo de llenado rápido. El tiempo isovolumétrico diastólico se definió como TD menos el tiempo de llenado rápido. La fracción de TD (FTD) se definió por la relación TD/tiempo total del ciclo cardíaco. La PAM, la PCDM y la velocidad de la sangre se calcularon durante cada etapa del ciclo cardíaco.

 

Resultados

Completaron el estudio 116 pacientes (n = 59 [44 hombres] en el grupo nicardipina y n = 57 [41 hombres] en el grupo esmolol). Las características basales estaban equilibradas entre los grupos. La función renal y la fracción de eyección ventricular izquierda fueron buenas en todos los pacientes.

La curvatura de los vasos disminuyó significativamente durante el estado estable en los dos grupos. La infusión continua de nicardipina se asoció con una disminución significativa del DRV distal (p = 0.005), que se vinculó con el incremento en el DML en el grupo esmolol (p = 0.049), lo cual llevó a una reducción significativa en el DE en el grupo esmolol (p = 0.043).

La PAS, la PAD, la PCDM y el doble producto se redujeron significativamente durante la infusión de los fármacos, sin diferencias significativas entre los dos grupos. El volumen de sangre coronaria en el grupo esmolol se incrementó significativamente (p < 0.001) y no tuvo cambios en el grupo nicardipina (p = 0.131). Hubo una necesidad de mayor tiempo desde la inyección para alcanzar el estado estable en el grupo esmolol (8.84 + 5.39 min), en comparación con el grupo nicardipina (4.78 ± 2.31 min, p = 0.011).

La infusión de esmolol, más que de nicardipina, se asoció con una reducción significativa de la frecuencia cardíaca (p < 0.001). El ciclo cardíaco completo (p < 0.001), el TD (p < 0.001), la FTD (p = 0.001) y el tiempo de llenado rápido se prolongaron significativamente en el grupo esmolol, sin cambios significativos del TS (p = 0.359) y del tiempo isovolumétrico diastólico.

Durante el período isovolumétrico diastólico, la reducción en la PCDM y la PA se asociaron con una disminución significativa en la velocidad de la sangre en ambos grupos.
Durante el período de llenado rápido, la infusión de nicardipina se vinculó con una disminución significativa en la PA; sin embargo, no hubo cambio significativo en la PCDM y la velocidad de la sangre. En contraste, el efecto máximo del esmolol se asoció con una reducción significativa en la PA, la PCDM y un incremento en la velocidad de la sangre.

Durante el estado estable, la nicardipina y el esmolol tuvieron efectos similares en cuanto a incrementar el valor del EET en los segmentos P9 y P10. No obstante, la infusión de esmolol se asoció con un incremento significativo en el valor de EET en los segmentos P4 y P5 (16.42 +5.58 Pa y 53.62 + 11.63 Pa, respectivamente), en comparación con el grupo que recibió nicardipina (5.99 + 7.69 Pa y 21.02 + 32.11 Pa; p = 0.029 y p < 0.001, respectivamente). Aunque el valor de EET en el segmento P6 se redujo significativamente en ambos grupos (todos con p < 0.001), el esmolol tuvo el mayor potencial de reducción (75.6% frente a 50%, respectivamente, p < 0.001).

 

Discusión

Varios hallazgos llamativos surgen de este estudio: 1) tanto el esmolol como la nicardipina tienen el potencial de reducir la presión aórtica central, el doble producto y la curvatura de los vasos, disminuyendo de este modo la velocidad de la sangre en la etapa isovolumétrica e incrementando los valores del EET distal; 2) la inyección de nicardipina se asoció con un remodelado negativo de la arteria coronaria distal, mientras que el esmolol incrementó el DML; 3) la nicardipina no afectó el ciclo cardíaco y redujo la PCDM durante el período de llenado rápido, sin incremento en el flujo sanguíneo; 4) el esmolol, al reducir la frecuencia cardíaca en reposo, prolongar el tiempo de llenado rápido y reducir la presión aórtica distal durante el mismo período, incrementó de este modo significativamente la velocidad sanguínea y el flujo coronario; y 5) la nicardipina no aumentó el EET proximal y disminuyó sólo parcialmente el valor de EET en la superficie de la placa, en comparación con el esmolol.

El esmolol, un betabloqueante con una vida media ultracorta, puede ser administrado con seguridad en pacientes críticos, lo que reduce la frecuencia cardíaca, el índice cardíaco y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La nicardipina, un BCC, tiene el potencial de incrementar el flujo sanguíneo coronario y el diámetro de los vasos, en un patrón dependiente de la dosis.

Los factores principales responsables de su efecto antiisquémico incluyen la resistencia periférica, las fuerzas de conducción y el diámetro de los vasos. Más importante, el flujo sanguíneo coronario se correlaciona positivamente con la cuarta potencia del radio de los vasos. Para un segmento de vaso dado, el gradiente entre las presiones proximales y distales puede ser considerado la fuerza de conducción. En este estudio, la nicardipina indujo un remodelado negativo, sin cambios en la PAD o en la velocidad de la sangre en el segmento distal, lo que produjo la ausencia de cambios en el flujo sanguíneo coronario. En contraste, el esmolol incrementó el DML en forma directa, redujo la presión distal y aumentó la velocidad de la sangre durante el período de llenado rápido, lo que llevó a un incremento significativo del flujo sanguíneo.

Los datos epidemiológicos han demostrado que una frecuencia cardíaca en reposo elevada es predictiva de riesgo cardiovascular, independientemente de otros factores de riesgo establecidos. Esto resulta en disfunción endotelial, lo que acelera el proceso de aterogénesis y la inestabilidad de la placa coronaria. En consecuencia, se puede asociar una reducción de la frecuencia cardíaca con una reducción de eventos clínicos adversos.

Los resultados revelan que las reducciones en la frecuencia cardíaca inducidas por el esmolol se asocian principalmente con la prolongación del período de llenado rápido, con un ligero cambio en el TS y en el tiempo isovolumétrico diastólico, en contraste con los resultados del estudio CAFÉ.

Queda demostrado que aunque tanto la nicardipina como el esmolol incrementan el EET en las regiones distales (segmentos P9 y P10), el esmolol tuvo un efecto más potente que revirtió el EET anormalmente incrementado en la superficie de las placas e incrementó más el EET proximal, en comparación con la nicardipina. Esto implica que tiene un mayor potencial de cardioprotección por medio de la reducción de la frecuencia cardíaca.

 

Conclusiones

Más allá de la reducción en la presión central aórtica, el esmolol, por medio de una reducción en la frecuencia cardíaca con la consecuente prolongación del período de llenado rápido, el incremento de la velocidad de la sangre, la dilatación del DML, la disminución de la presión distal y la reversión del EET anormal, demostró un mayor efecto cardioprotector que la nicardipina.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología