Efectos Antitumorales de la Capsaicina

• TITULO : Efectos Antitumorales de la Capsaicina
• AUTOR : Anandakumar P, Kamaraj S, Devaki T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Anticancer Role of Capsaicin in Experimentally-Induced Lung Carcinogenesis
• CITA : Journal of Pharmacopuncture 18(2): 19-25, Jun 2015
• MICRO : En un modelo murino de cáncer de pulmón, inducido por el benzo(a)pireno, el tratamiento con capsaicina se asoció con efectos moduladores importantes sobre los componentes de la matriz extracelular y las proteasas e inhibió la carcinogénesis pulmonar.

Introducción

El cáncer de pulmón es la segunda enfermedad maligna en frecuencia y la primera causa de mortalidad. En la progresión del cáncer, la interacción entre las células malignas y la matriz extracelular tiene un papel decisivo. Las células de la matriz extracelular representan el primer obstáculo para la proliferación, la migración y la maduración de las células endoteliales y del tumor. Con la finalidad de superar estas dificultades, las células tumorales sintetizan una diversidad de proteasas capaces de destruir la matriz extracelular. El recambio acelerado y el remodelado de la matriz extracelular permiten la neovascularización. Las macromoléculas de la matriz extracelular también cumplen un papel importante en la morfogénesis microvascular. La desestabilización vascular, con debilitamiento de los contactos intercelulares entre las células endoteliales y la proteólisis de la matriz extracelular, es un proceso fundamental para el inicio de la angiogénesis. Durante ésta, las células endoteliales remodelan la matriz extracelular adyacente, mediante la digestión de la membrana basal preexistente y la nueva síntesis de colágeno, proteoglucanos y glucosaminoglucanos; el resultado final es la formación de nuevos capilares en la matriz extracelular.

La matriz extracelular no sólo representa un freno para la invasión tumoral, ya que es un reservorio de proteínas de unión a las células y de factores de crecimiento que afectan sustancialmente el crecimiento tumoral.

En la formación de las metástasis intervienen múltiples procesos celulares y cambios citológicos y fisiológicos; la capacidad de adhesión entre las células y la matriz extracelular y la interferencia con las interacciones intracelulares son algunos de ellos. Por lo tanto, la degradación de la matriz extracelular y de los componentes de la membrana basal, secundaria a la acción de serín proteasas, metaloproteinasas de la matriz (MMP, por su sigla en inglés), catepsinas y activador del plasminógeno, tiene un papel principal en la invasión tumoral y la aparición de metástasis. En este sentido, la MMP-2 y la MMP-9 son fundamentales, ya que degradan numerosos componentes de la matriz extracelular. La inhibición de estas MMP representa, por ende, un blanco interesante para la prevención de las metástasis tumorales.

Diversos estudios epidemiológicos y con animales mostraron que las dietas ricas en frutas y vegetales reducen la incidencia de tumores. La capsaicina es una sustancia picante, presente en distintos tipos de pimientos de la familia Capsicum; este elemento se utiliza ampliamente en picantes, aditivos de alimentos y fármacos. Numerosos trabajos demostraron los efectos antiangiogénicos y antitumorales de la capsaicina. El objetivo de la presente investigación fue analizar los efectos de la capsaicina en la regulación de los componentes de la matriz extracelular en un modelo experimental de cáncer de pulmón, inducido por benzo(a)pireno.

Materiales y métodos

Se trabajó con ratas macho albinas Swiss de 20 a 25 g, de 8 a 10 semanas de vida. Se estudiaron cuatro grupos de seis roedores cada uno; en el grupo 1 se incluyeron animales alimentados con aceite de oliva durante todo el protocolo (grupo control); los animales del grupo 2 recibieron benzo(a)pireno en dosis de 50 mg/kg disuelto en aceite de oliva, por vía oral, dos veces por semana durante cuatro semanas consecutivas, en tanto que los animales del grupo 3 fueron tratados con capsaicina (10 mg/kg) por vía intraperitoneal, una vez por semana durante 14 semanas, con el objetivo de conocer los posibles efectos citotóxicos de la capsaicina, mientras que los animales del grupo 4 recibieron benzo(a)pireno y capsaicina, con los mismos esquemas.

El tratamiento con capsaicina comenzó una semana antes de la administración de la primera dosis de benzo(a)pireno y se mantuvo durante 14 semanas. Al final de la fase experimental (semana 14), los animales fueron sacrificados; los pulmones se extrajeron inmediatamente después. Simultáneamente se tomaron muestras de sangre.

Se analizaron los componentes de la matriz extracelular, es decir el contenido de hidroxiprolina y el residuo de elastina que permaneció insoluble luego del tratamiento con bromuro de cianógeno y ácido fórmico. Los proteoglucanos se valoraron como hexosamina y ácido urónico.

Se realizó estudio anatomopatológico del tejido pulmonar; con el lisado celular se efectuó inmunoelectrotransferencia (Western blot) con anticuerpos contra la MMP-2, la MMP-9 y beta actina. Las comparaciones estadísticas se efectuaron con modelos de varianza (ANOVA).

Resultados

Los niveles de hidroxiprolina (un marcador del contenido de colágeno) estuvieron significativamente aumentados en los pulmones de los animales tratados con benzo(a)pireno (grupo 2), en comparación con los ratones del grupo control (grupo 1). El pretratamiento con capsaicina redujo considerablemente (p < 0.05) el contenido de colágeno en los animales del grupo 4, respecto de los ratones del grupo 2.

El estudio anatomopatológico con tinción tricrómica de Masson de los cortes pulmonares de los animales del grupo control reveló arquitectura normal, mientras que en los ratones del grupo 2 se observó hiperproliferación y mayor depósito de colágeno. La arquitectura tisular de los pulmones de los animales del grupo 3 fue normal, de modo que se confirmó la ausencia de citotoxicidad por capsaicina. El pretratamiento con capsaicina redujo, de manera significativa, la acumulación de colágeno, y prácticamente preservó la arquitectura normal.

Los niveles de los componentes de la matriz extracelular, como elastina, ácido urónico y hexosamina, estuvieron considerablemente incrementados (p < 0.05) en los animales del grupo 2, respecto de los roedores del grupo 1. El pretratamiento con capsaicina redujo significativamente (p < 0.05) el contenido de estos elementos, a valores cercanos a los observados en los animales del grupo control.

En los roedores del grupo 2 se comprobaron aumentos considerables de los niveles de hialuronato, condroitín sulfato, queratán sulfato y dermatán sulfato, respecto de los animales del grupo control. El aporte de capsaicina restauró los niveles de glucosaminoglucanos a valores semejantes a los observados en los ratones del grupo control.

En los ratones del grupo 2 se comprobó un incremento significativo de la expresión proteica de MMP-2 y MMP-9, un fenómeno que no se registró en los animales pretratados con capsaicina.

Discusión

A diferencia de lo que se creía con anterioridad, la matriz extracelular alveolar no es un componente estructural estático, sino que representa un modulador importante del crecimiento celular, la inflamación, la angiogénesis, la migración celular, la diferenciación tisular y la reparación de los tejidos. Todos estos procesos determinan el destino final y la función de los tejidos nuevos.

El colágeno es la proteína predominante de la matriz extracelular; los tejidos tumorales tienen mayor contenido de colágeno, en comparación con los tejidos normales. Posiblemente, la mayor síntesis de colágeno obedezca a la estimulación local de fibroblastos quiescentes, por medio de diversos factores, como la menor tensión de oxígeno, la mayor producción de lactato y la liberación de aminas tisulares. La síntesis de colágeno es un paso decisivo para la integridad de la membrana basal y representa el andamio para los nuevos vasos y la migración de células inflamatorias. Los macrófagos asociados con los tumores liberan factores quimiotácticos que inducen la migración de los fibroblastos que sintetizan más colágeno. El colágeno también representa un reservorio de factores de crecimiento.

La elastina es una proteína del tejido conectivo; constituye el 2% al 4% de la matriz extracelular. Diversos estudios con fibroblastos cutáneos demostraron que la exposición a los componentes del tabaco, incluso benzo(a)pireno, induce un aumento del colágeno y la elastina de la matriz extracelular.

En el presente estudio, los animales tratados con el carcinógeno y que desarrollaron tumores pulmonares tuvieron mayor contenido de colágeno y elastina en los pulmones; el tratamiento con capsaicina disminuyó significativamente los niveles de colágeno y elastina.

Durante el remodelado de la matriz extracelular, los glucosaminoglucanos generan una matriz provisoria; la fibrina se degrada posteriormente y es reemplazada por colágeno. Las cantidades relativas de glucosaminoglucanos son mayores en los tejidos tumorales, en comparación con los tejidos normales. El ácido hialurónico, los condroitín sulfatos y los dermatán sulfatos son los principales glucosaminoglucanos; sin embargo, los tejidos tumorales se caracterizan por un contenido particularmente elevado de ácido hialurónico, el cual se localiza, sobre todo, en los márgenes tumorales. El depósito de ácido hialurónico se asocia con modificaciones de la hidratación y de la permeabilidad de la red fibrilar; en etapas posteriores, el ácido hialurónico es reducido a fragmentos de bajo peso molecular que estimulan la angiogénesis. El ácido hialurónico forma complejos con el colágeno. Los niveles de condroitín sulfato también están aumentados en los tejidos tumorales.

Las MMP son una familia de endopeptidasas altamente conservadas que degradan la matriz extracelular; hasta la fecha se han identificado más de 25 miembros de esta familia de proteinasas. Estas proteínas no sólo participan en la degradación normal de la matriz extracelular, sino también en procesos patológicos, por ejemplo en el remodelado tisular durante la inflamación, la invasión tumoral y la formación de metástasis. Se ha comprobado una correlación positiva entre la expresión de diversas MMP y la progresión de los tumores; en diversos estudios se observó una fuerte actividad de la MMP-2 y la MMP-9 en el cáncer de pulmón. Por lo tanto, los fármacos que afectan la expresión de estas MMP podrían ser de utilidad terapéutica antitumoral.

Conclusión

Los hallazgos de la presente investigación demuestran claramente que el tratamiento con capsaicina es eficaz para la regulación de los componentes de la matriz extracelular y de las proteasas; los resultados son sumamente alentadores ya que representan el primer paso para la investigación de la posible eficacia de la capsaicina contra la aparición de cáncer de pulmón.

Especialidad: Bibliografía - Oncología