Efectos Antitumorales del Acido Valproico

• AUTOR : Duenas-Gonzalez A, Candelaria M, Herrera L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Valproic Acid as Epigenetic Cancer Drug: Preclinical, Clinical and Transcriptional Effects on Solid Tumors
• CITA : Cancer Treatment Reviews 34(3):206-222, May 2008
• MICRO : El ácido valproico se asocia con efectos epigenéticos sobre la acetilación de las histonas. Esta actividad permite la regulación en aumento de genes de supresión tumoral, lo que puede convertir a este fármaco en una alternativa promisoria para el tratamiento del cáncer.

 

Introducción

Las células neoplásicas se caracterizan por la presencia de distintas alteraciones genéticas. Sin embargo, se destacan también las anomalías en la trascripción de los genes, atribuidas a mecanismos epigenéticos. Se define a la epigenética como la disciplina que estudia los cambios heredables en la función de los genes que no pueden explicarse por modificaciones en la secuencia de ADN. Los cambios epigenéticos más conocidos en relación con el cáncer son la metilación del ADN y la acetilación de las histonas.

En este contexto, se recuerda que la cromatina está integrada por nucleosomas, los cuales se conforman por 146 pares de bases de ADN dispuestas sobre un núcleo de 2 copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El extremo N-terminal de estas proteínas puede sufrir modificaciones (acetilación o metilación, entre otros), lo que provoca la interacción con los restantes nucleosomas y con otras proteínas asociadas con la cromatina. La acetilación de las histonas se ha vinculado con la regulación de la replicación y los mecanismos de reparación del ADN. La acetilación de los residuos de lisina se asocia con cambios en la compactación de la cromatina y con una mayor exposición del ADN para la acción de los factores de trascripción. Estas modificaciones son el producto del equilibrio local entre la actividad de enzimas como la histona acetil transferasa y la histona desacetilasa (H-DA).

Debido a que las células neoplásicas presentan una expresión genética aberrante, se ha propuesto la manipulación farmacológica de los fenómenos epigenéticos. Entre estas alternativas terapéuticas se destacan los inhibidores de la H-DA (IHDA), que podrían asociarse con actividad antitumoral potencial.

El ácido valproico

En la actualidad, se considera que el ácido valproico (VAL) es un tratamiento establecido para las convulsiones por epilepsia y para la manía de la enfermedad bipolar. Se ha demostrado que el VAL incrementa la función inhibitoria del ácido gamma aminobutírico (GABA) mediante diversos mecanismos, entre los que se citan la menor degradación, la mayor síntesis y la disminución del recambio.

La sal magnésica de VAL se asocia con biodisponibilidad apropiada y con menores variaciones interindividuales que la sal sódica. La concentración máxima se observa entre 1 y 4 h después de su administración por vía oral, con una semivida estimada entre 7 y 16 h. El intervalo de niveles plasmáticos terapéuticos se encuentra entre 50 y 100 microg/ml. La unión a las proteínas plasmáticas se acerca al 95%, mientras que la principal vía metabólica del VAL es la conjugación hepática con ácido glucurónico. Entre sus efectos adversos se citan la sedación, los mareos, el temblor. La hepatotoxicidad grave es poco frecuente. Por otra parte, el VAL se asocia con diversas malformaciones genéticas relacionadas con sus efectos sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR).

En modelos in vitro, el VAL inhibe a las H-DA mediante la atenuación de la represión de la trascripción, tanto de un receptor híbrido de glucocorticoides relacionado con los PPAR como de un sistema de expresión de genes dependiente del receptor de ácido retinoico. Por lo tanto, se considera que el VAL no actúa sobre factores individuales de trascripción, sino que interviene en procesos generales de la regulación genética. En experiencias de laboratorio se describió que el VAL inhibe a la H-DA tipo 1 de manera dependiente de la dosis con una concentración inhibitoria 50 (CI₅₀) compatible con el intervalo terapéutico recomendado para el tratamiento. Asimismo, el VAL se asocia con la inhibición de otras H-DA y puede inducir la hiperacetilación de la histona H4 y de otras proteínas. Del mismo modo, los análogos del VAL se vinculan con la inhibición de la H-DA. La potencia relativa de estos productos para obtener la inhibición de las H-DA se correlaciona con su nivel de actividad para inducir la diferenciación de líneas celulares leucémicas. En coincidencia, el VAL altera la expresión de los genes que regulan la estructura de la cromatina y se vincula con la modulación genética en líneas celulares de cáncer de mama, como consecuencia de efectos indirectos y reversibles sobre la acetilación de las histonas.

Estudios preclínicos

De acuerdo con los autores, el VAL se asocia con efectos antitumorales en una variedad de modelos in vitro e in vivo, mediante la modulación de la apoptosis, la angiogénesis y la diferenciación, entre otras vías metabólicas. Estos efectos parecen relacionarse con el tipo celular y las alteraciones genéticas subyacentes.

Si bien la mayor parte de los datos preclínicos y clínicos de estos efectos del VAL se obtuvieron en estudios oncohematológicos, los autores describen información procedente de ensayos sobre líneas celulares de tumores sólidos. De este modo, recuerdan que se ha demostrado que, en modelos in vitro, el VAL se asoció con la inhibición de la proliferación de líneas celulares originadas en gliomas de manera dependiente de la dosis. Asimismo, la exposición de este tejido al VAL provocó un incremento de la expresión de la proteína p21, con regulación en aumento de las isoformas de la topoisomerasa, de la actividad de la caspasa-3 y de los mecanismos de apoptosis.

En relación con el cáncer de mama, el VAL se asoció con la inhibición del crecimiento celular en modelos de laboratorio, por procesos independientes de la actividad del receptor de estrógenos. Además, el VAL parece incrementar el efecto antiproliferativo de medicamentos como el tamoxifeno. Por otra parte, en experiencias con líneas celulares de cáncer de colon, la exposición al VAL se vinculó con inhibición de la proliferación y menor expresión de factores de angiogénesis. De la misma manera, en modelos in vitro se han descrito efectos beneficiosos del VAL sobre líneas celulares diversas, entre las que se mencionan tejidos neoplásicos tiroideos, prostáticos, de cuello uterino, endometriales, ováricos, vesicales e incluso tumores carcinoides y hepatocarcinoma.

Estudios clínicos

En los últimos años se han efectuado distintos ensayos para evaluar la utilización de los IHDA en protocolos de tratamiento compasivo. El VAL se ha utilizado como monoterapia o en combinación con otras sustancias, en especial en pacientes con procesos hematológicos. En relación con los tumores sólidos, se dispone de los resultados de 2 estudios de fase I con diseños diferentes, en los cuales se demostró una inhibición de la actividad de las H-DA. De todos modos, los autores recuerdan que, tras la aparición de las terapias moleculares dirigidas, se han redefinido los estudios de fase I para considerar al nivel de actividad de la enzima elegida como criterio principal de valoración, en lugar de reconocer a la toxicidad como el parámetro más importante. Dado que los efectos antiproliferativos de los IHDA se atribuyen a sus efectos sobre las histonas, proponen definir la hiperacetilación de estas proteínas como un criterio de valoración apropiado, si bien admiten la falta de correlación entre la dosis administrada y la inhibición de las enzimas. Por otra parte, señalan que se requiere el uso prolongado de VAL para observar la mejor respuesta terapéutica y proponen una dosis de 20 a 60 mg/kg/día para la realización de próximos estudios.

En otro orden, los expertos afirman que la combinación de un IHDA con los fármacos que provocan desmetilación del ADN se asocia con efectos sinérgicos. Así, aseguran que, en un estudio de fase 2 en el que participaron pacientes con cáncer de mama en estadio IIB y IIIA (n = 15), la combinación de VAL con hidralazina (HID) se vinculó con inhibición de la H-DA y regulación en aumento de 1 091 genes diferentes, de acuerdo con los resultados de las pruebas de multimatriz multigénica (microchip de ADN). Pese al incremento de la mielotoxicidad, esta asociación se relacionó con un incremento de la eficacia de la quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida. Se han descrito resultados similares en otros protocolos en los que participaron mujeres con cáncer de cuello uterino en estadio IIIB.

Cambios en la trascripción

En este contexto, los expertos fundamentan la utilización de fármacos con efectos epigenéticos en la posibilidad de activar genes supresores de la actividad tumoral. La pesquisa de esta reactivación epigenómica mediante técnicas de microchip de ADN permite identificar en forma directa genes en los cuales las modificaciones epigenéticas provocaron alteraciones en la expresión. No obstante, recuerdan que estos estudios sólo se han efectuado en líneas celulares.

Por otra parte, mencionan que las vías metabólicas que incluyen un mayor número de genes regulados en aumento por la acción del VAL y la HID se encuentran en las proteínas ribosomales (PR) y en la cadena de la fosforilación oxidativa. Algunas de las PR actúan además como factores de iniciación o de elongación. La presencia de mutaciones en las PR puede asociarse con una mayor predisposición al cáncer, de acuerdo con los resultados de experiencias de laboratorio. Se ha postulado que la regulación en aumento de los genes de las PR inducida por el VAL y la HID podría favorecer la apoptosis en líneas celulares tumorales.

En otro orden, las alteraciones en el sistema de regulación de la fosforilación oxidativa se asocian con la carcinogénesis. La exposición al VAL y la HID provoca modificaciones en la regulación genética de estos procesos, con alteraciones del metabolismo de las células tumorales y probable incremento de la sensibilidad a los mecanismos de muerte celular programada. Esta hipótesis requiere confirmación experimental.

Además, se ha observado que la modulación genética inducida por ambos tipos de fármacos epigenéticos es variable y puede depender del sistema experimental elegido. Se admite que los genes regulados mediante la exposición a los inhibidores de la metilación del ADN son diferentes a los que se afectan por acción de los IHDA. De todos modos, el tratamiento combinado se asocia con efectos sinérgicos y reactivación de un mayor número de genes. Así, en la mayor parte de los estudios se evalúa el uso de esquemas terapéuticos combinados para maximizar las posibilidades de reactivación genética.

Conclusiones

Los autores consideran que la definición clásica de oncogenes y genes supresores es rígida y simplista. Afirman que los procesos epigenéticos resultan relevantes, dado que las alteraciones de las células neoplásicas no constituyen una suma de anomalías individuales, sino que son el resultado de mecanismos complejos e interrelacionados. Se postula que los fármacos epigenéticos se asocian con la reactivación de genes de supresión tumoral por medio de la inhibición tanto de las H-DA como de la metilación del ADN. En este contexto, señalan que el VAL representa una alternativa promisoria para el tratamiento del cáncer, de acuerdo con los resultados de estudios preclínicos y clínicos. Como conclusión, destacan la potencial accesibilidad de la población de menores recursos a una terapia con VAL, ya que el costo de los tratamientos del cáncer constituye una variable que no debe ser subestimada.

Especialidad: Bibliografía - Oncología