Efectos Beneficiosos de la Melatonina en la Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR : Reiter R, Tan D, Paredes S, Fuentes-Broto L
• TITULO ORIGINAL : Beneficial Effects of Melatonin in Cardiovascular Disease
• CITA : Annals of Medicine 42(3-4):276-285, 2010
• MICRO : La melatonina es beneficiosa para la fisiología cardiovascular y reduce el daño del miocardio ocasionado por los radicales libres. Dada su baja toxicidad, merece ser evaluada en ensayos clínicos para identificar sus beneficios moleculares y cardiovasculares.

Introducción

La melatonina es secretada por la glándula pineal. Tiene gran diversidad de acciones que son mediadas por su receptor y otras que son independientes de la activación de aquél. Las acciones de esta hormona están mediadas por la activación del receptor, involucran receptores de membrana acoplados a la proteína G y sitios de unión citosólica y nuclear. En cuanto a las acciones independientes de la activación del receptor, la melatonina tiene la capacidad de neutralizar los radicales libres.

Dado su alto perfil de seguridad y sus múltiples efectos beneficiosos, esta hormona ha sido evaluada en diversas situaciones clínicas en la última década. Los resultados de estas investigaciones fueron positivos y sugirieron su uso más amplio en ensayos clínicos.

En la presente revisión se resumen brevemente las acciones mejor establecidas de la melatonina con respecto al sistema cardiovascular.

Melatonina e hipertensión arterial

Actualmente, existen numerosos fármacos antihipertensivos. A pesar de esto, el porcentaje de pacientes que alcanza un buen control de la presión arterial (PA) es menor al deseado. A su vez, la mayoría de los fármacos antihipertensivos causan efectos adversos. Un efecto adverso de los beta bloqueantes, que se menciona con poca frecuencia, es la inhibición del aumento nocturno de la producción y la secreción de la melatonina endógena; esto podría ser importante, dado que numerosos estudios experimentales identificaron esta hormona como un agente antihipertensivo en sí mismo.

La remoción quirúrgica de la glándula pineal se asoció con el aumento persistente de la PA en ratas. Asimismo, en las ratas pinealectomizadas en las que se administró melatonina en forma diaria disminuyeron la elevación de la PA que acompaña el procedimiento. A su vez, en seres humanos se demostró un aumento gradual de la PA con el envejecimiento. La capacidad de la glándula pineal de producir melatonina disminuye con la edad, lo cual lleva al descenso de la concentración nocturna de esta hormona. Una de las consecuencias de este hallazgo es que la disminución de la melatonina con la edad podría contribuir a la hipertensión arterial que se presenta, gradualmente, con el envejecimiento.

La melatonina también reduce la PA en las ratas que son hipertensas de manera espontánea. La explicación más probable para esto es la capacidad antioxidante que tiene la hormona en estudio.

La PA diastólica y la PA sistólica fluctúan durante el día. Así, durante el día, la PA suele ser mayor que la medida durante la noche. A su vez, este descenso de la PA durante la noche varía ampliamente. Los individuos que presentan un descenso mayor del 10% en la PA durante la noche se denominan dippers o dippers extremos. Las personas que no experimentan esta reducción de la PA durante la noche o sólo presentan reducciones leves de la PA, se clasifican como non-dippers. El aumento de la sobrecarga sobre el sistema cardiovascular resulta en la incapacidad de la PA de descender durante la noche.

En pacientes con hipertensión arterial esencial, clasificados como dippers y non-dippers, se evaluó la excreción urinaria de 6-hidroximelatonina sulfato, el principal metabolito de la melatonina. Se compararon los valores del metabolito durante el día y la noche. En los sujetos clasificados como dippers se observó una mayor excreción del metabolito de la melatonina durante la noche respecto de los participantes non-dippers.

En otra investigación, el uso de 2.5 mg de melatonina por 3 semanas produjo una reducción significativa en la PA sistólica y en la PA diastólica (6 y 4 mm Hg, respectivamente). Los autores de este trabajo consideran que el descenso en la PA producido por la melatonina fue significativo. En estudios previos se informó que un descenso en la PA de 2 o 3 mm Hg es relevante desde el punto de vista clínico. Alcanzar el descenso de la PA durante el sueño es importante, dado que los seres humanos están dormidos durante un tercio de sus vidas. A su vez, la PA durante la noche es un factor que predice mejor el riesgo cardiovascular que durante el día.

Tanto en mujeres con PA normal, como en los hombres y en las mujeres con hipertensión arterial, se demostró que el tratamiento con 3 mg de melatonina por 3 semanas redujo significativamente este parámetro. Esta disminución se demostró tanto durante la noche como en la PA media, sin afectar la frecuencia cardíaca. Los autores de esta investigación presumieron que la melatonina tiene una acción directa sobre la PA y que su efecto no está relacionado con la mejora en la calidad del sueño que tuvieron los participantes. Esto parece particularmente importante en los pacientes de edad avanzada, dado que, como se mencionó previamente, los niveles de melatonina declinan con el envejecimiento. Los individuos ancianos con hipertensión arterial esencial pueden recibir melatonina como un aporte suplementario nocturno, no sólo para reducir la PA sino también para mejorar el rendimiento del sueño.

La melatonina debe administrarse antes de dormir, para simular el aumento endógeno de la hormona durante la noche. La indicación de melatonina en otro horario puede alterar el ritmo circadiano, con efectos inapropiados como cansancio y sentirse desfasado.

La hipertensión renovascular se produce por una activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La activación de este sistema se produce como consecuencia del menor flujo circulatorio y la menor presión de perfusión ocasionados por la estenosis de la arteria renal. El daño que produce la hipertensión arterial en los tejidos se debe al aumento en la producción de radicales libres. La generación del radical superóxido y sus derivados, eventualmente, causa disfunción endotelial, proliferación de las células del músculo liso e inflamación.

En ratas con hipertensión renovascular, la melatonina redujo la progresión de la hipertensión arterial y disminuyó la disfunción del ventrículo izquierdo. También redujo el daño ocasionado por el estrés oxidativo a nivel cardíaco, renal y cerebral en las ratas con hipertensión arterial.

Un estudio reciente demostró que la melatonina actúa mediante los receptores de melatonina 1 y 2 a nivel de las neuronas del área hipotalámica anterior para modular la PA media. Asimismo, existen otros mecanismos por los cuales la melatonina reduce la PA; entre ellos se encuentran la disminución de las catecolaminas circulantes, la relajación de las células musculares en lo vasos de sangre (por su actividad antioxidante) o su acción directa sobre los receptores presentes en los vasos de sangre periféricos.

Melatonina y daño cardíaco por isquemia-reperfusión

La disminución del aporte de oxígeno produce daño sobre las células del miocardio. Para reducir la diseminación de la lesión es fundamental permitir la reperfusión del tejido con sangre oxigenada. La reperfusión del corazón, luego de una privación transitoria del aporte de oxígeno, tiene un efecto negativo sobre los miocitos cardíacos y la fisiología del corazón; este daño se produce por los radicales libres y sus productos.

La melatonina y varios de sus metabolitos son potentes antioxidantes. En estudios recientes se demostró que esta hormona ejerce una acción cardioprotectora significativa. La melatonina detiene el daño molecular y mejora el desempeño funcional luego de un evento de isquemia-reperfusión. Asimismo, el tratamiento con melatonina mejoró, en gran medida, los parámetros hemodinámicos y redujo las arritmias posteriores a la isquemia en el período de reperfusión. También, esta hormona disminuyó la muerte de los miocitos cardíacos. Se demostró que la melatonina protege el corazón, de una forma dependiente de la dosis, contra el daño del radical peroxilo y reduce la peroxidación lipídica. Además, la melatonina moduló la función mitocondrial durante la anoxia y la reperfusión. Las acciones protectoras de esta hormona a nivel mitocondrial mejoraron la función hemodinámica del corazón luego de la isquemia. Por último, la melatonina mejoró la recuperación funcional, limitó el volumen del infarto y redujo la muerte celular por necrosis. Esta hormona también redujo la liberación de NAD⁺, la salida del citocromo C desde la mitocondria y la oxidación de la cardiolipina; todos los anteriores se asocian con isquemia-reperfusión.

Melatonina y aterosclerosis

La aterosclerosis es un proceso complejo que lleva a la reestructuración y eventual destrucción de las células endoteliales que revisten los vasos de sangre. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se oxidan y, por múltiples mecanismos, generan disfunción endotelial e inestabilidad de la placa de ateroma. La oxidación de las LDL y de otros lípidos fácilmente oxidables se produce por los radicales libres.

La melatonina inhibe la formación de moléculas de adhesión derivadas del endotelio, es un potente antioxidante y ejerce propiedades antiinflamatorias. En estudios realizados in vitro se informó que esta hormona inhibe la oxidación de las LDL. En ratas hipercolesterolémicas, la melatonina redujo el colesterol total, el colesterol asociado con lipoproteínas de muy baja densidad y el asociado con LDL.

También se comunicó que 1 mg de melatonina por día en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas aumentó significativamente los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), sin modificar el valor del colesterol total. Dado que los niveles de HDLc disminuyen luego de la menopausia, existe la posibilidad de que el descenso de la melatonina que se produce con la edad pueda ser el causante en la disminución de los niveles de esta fracción del colesterol.

Melatonina e hipertrofia cardíaca

Mediante estudios realizados en ratas con hipertrofia cardíaca secundaria al uso de triyodotironina en dosis altas se comprobó que la melatonina reduce todos los cambios inducidos por el uso de este agente. Esta mejora fue mayor incluso que la lograda por la vitamina E, otro antioxidante conocido. Entre las alteraciones producidas por las altas dosis de triyodotironina se encuentran la generación de radicales libres y la disminución de la expresión del transportador de glucosa GLUT4 a nivel del miocito cardíaco. La disminución de este transportador se asoció con un descenso notable del ingreso de glucosa al músculo cardíaco.

Se comprobó que la melatonina revierte la inhibición de la expresión del transportador de glucosa GLUT4 ocasionada por el estrés oxidativo. Esto es de vital importancia, dado que se considera que la reducción de la captación de glucosa por parte de las células del miocardio precede a la insuficiencia cardíaca.

Melatonina y toxicidad asociada con fármacos

La melatonina ofrece una defensa significativa para el corazón contra la toxicidad asociada con múltiples fármacos.

La ciclosporina es una droga inmunosupresora utilizada en pacientes que reciben trasplantes de órganos o tejidos. Sus efectos adversos a nivel cardíaco y sobre otros órganos limitan su uso. La melatonina es un poderoso agente cardioprotector contra las alteraciones metabólicas y citoestructurales producidas por la ciclosporina. Se desconoce con certeza si estos efectos se deben a su acción antioxidante o son mediadas por la activación del receptor de la melatonina.

Conclusión

La melatonina es beneficiosa para la fisiología cardiovascular y reduce el daño del miocardio ocasionado por los radicales libres. Dada su baja toxicidad, esta hormona merece ser evaluada en ensayos clínicos para identificar sus beneficios moleculares y cardiovasculares.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología