Efectos Beneficiosos del Carvedilol sobre la Función Microvascular Coronaria

• AUTOR: Neglia D, De Maria R, Parodi O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Effects of Long-Term Treatment with Carvedilol on Myocardial Blood Flow in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy
• CITA: Heart 93(7):808-813, Jul 2007
• MICRO: La administración de hormona de crecimiento en niños con síndrome de Prader-Willi en Taiwán, produjo mejorías significativas en la estatura y en los índices de grasa corporal.

 

Introducción

En pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática (MCDI), el incremento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inducida por carvedilol parece ser similar o aun más importante que la ocasionada en pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología isquémica e independiente del nivel de deterioro del sistema nervioso simpático cardíaco. Una explicación posible de este efecto en esta población señala que la disfunción microvascular coronaria difusa habitualmente demostrada (y capaz de producir isquemia miocárdica) puede brindar un sustrato homogéneo para las acciones vasculares del carvedilol, que se suman a los efectos hemodinámicos y miocárdicos. Esos mecanismos combinados pueden mejorar la perfusión y la función en un miocardio homogéneo y viable de pacientes con MCDI.

Para evaluar esta hipótesis, los autores investigaron los efectos del tratamiento crónico con carvedilol en comparación con placebo sobre la perfusión miocárdica en un estudio aleatorizado, realizado en pacientes con MCDI. Se utilizó la tomografía por emisión de positrones (PET) y amoníaco marcado en el N¹³ como técnica de referencia para medir en forma cuantitativa el flujo sanguíneo miocárdico (FSM) regional y absoluto en reposo y durante la vasodilatación farmacológica, antes y luego de 6 meses del tratamiento. Los cambios en el FSM se compararon con los observados en las variables clínicas, funcionales y hemodinámicas.

Material y métodos

El presente fue un subestudio de una investigación multicéntrica, efectuada a doble ciego, con grupos paralelos y controlada con placebo (CAR-01), para evaluar el efecto del carvedilol sobre la tolerancia submáxima al ejercicio luego de 6 meses de tratamiento de mantenimiento en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva estable y de leve a moderada (clase II-III de la New York Heart Association) debido a MCDI. El diagnóstico se efectuó cuando se halló una FEVI menor o igual del 35% y coronarias angiográficamente normales. El estudio incluyó 84 pacientes asignados en forma aleatoria a carvedilol o placebo, además del tratamiento óptimo de la insuficiencia cardíaca. En el subestudio de PET, ingresaron 16 pacientes (13 hombres y 3 mujeres) con un promedio de edad de 69 años. Luego de la pesquisa y la estabilización con tratamiento estándar (semana -4 al día 0) se realizaron las evaluaciones de base. Los pacientes admitidos recibieron carvedilol a nivel abierto en una dosis de 3.125 mg 2 veces por día, durante 14 días. Fueron excluidos los sujetos con intolerancia al fármaco. Los participantes que toleraron esta fase fueron asignados en forma aleatoria a recibir placebo (8 pacientes, grupo 1) o carvedilol (8 pacientes, grupo 2) en una fase de titulación ascendente que comenzó con 6.25 mg 2 veces por día, hasta alcanzar los 25 mg 2 veces por día, con duplicación de la dosis a intervalos de 2 semanas, seguida por un período de mantenimiento de 6 meses con la mayor dosis tolerada. Cinco pacientes del grupo carvedilol alcanzaron la dosis máxima, 3 no toleraron la dosis mayor y fueron tratados con 12.5 mg 2 veces por día (n = 2) o 6.25 mg 2 veces por día (n = 1).

Luego de 6 meses se realizó una prueba de tolerancia al ejercicio y la medición del FSM con el mismo protocolo utilizado en condiciones basales. La tolerancia submáxima al ejercicio se evaluó mediante la duración del ejercicio expresado en segundos a una carga constante de trabajo correspondiente al 80% del máximo alcanzado durante una ergometría limitada por síntomas mediante el protocolo de Bruce. Con la PET se midió el FSM (en ml/min/g) en reposo y durante la vasodilatación farmacológica con dipiridamol (Dip) por vía endovenosa (0.56 mg/kg en 4 minutos), en tanto que como marcador de flujo se utilizó amoníaco-N¹³.

En primer lugar se investigó el flujo basal mediante una dosis de 0.2 mci/kg de amoníaco-N¹³ (vida media física 9.9 minutos) en infusión endovenosa durante 10-20 segundos. Luego de 50 minutos del estudio inicial se administró Dip y a los 3 minutos de terminada la infusión se inyectó nuevamente amoníaco-N¹³. Luego, todos los pacientes recibieron entre 120 mg y 240 mg de aminofilina por vía endovenosa para antagonizar los efectos del Dip.

Se definió reserva de flujo coronario (RFC) regional a la relación entre el FSM hiperémico y el FSM basal en cada región del ventrículo izquierdo (VI). El FSM normalizado en reposo en cada región del VI se obtuvo mediante la corrección por el producto de presión sistólica por frecuencia cardíaca (PDP) = [(FSM/PDP) x 10 000]. Para evaluar la redistribución del FSM regional inducido por el Dip respecto del reposo, los valores de FSM en cada región y en cada condición se expresaron como porcentaje del valor de FSM medidos en esa condición, en la región de referencia. En forma arbitraria se definió como defecto regional de la perfusión inducida por Dip si el [(% de FSM en reposo) – (% FSM Dip) fue > 5%.

Resultados

Luego de 6 meses, 6 pacientes del grupo 1 y 4 del grupo 2 presentaron mejoría en la clase funcional, mientras que 2 del grupo placebo y ninguno del grupo tratado con carvedilol mostraron deterioro. En el grupo asignado a carvedilol se observó una tendencia al aumento en la FEVI y a la disminución en las dimensiones diastólicas y sistólicas, si bien esos cambios no alcanzaron significado estadístico.

Después de 6 meses, el carvedilol indujo disminución sustancial en la frecuencia cardíaca y en el PDP, tanto en reposo como durante el ejercicio. Esos cambios se asociaron con un incremento significativo en la capacidad de ejercicio submáxima. Por el contrario, en el grupo placebo no se observaron diferencias en las variables hemodinámicas y en la capacidad de ejercicio.

En los pacientes asignados a carvedilol, el FSM-Dip tendió a aumentar y la RFC se incrementó significativamente, mientras que los pacientes asignados a placebo no mostraron cambios significativos en ninguna variable del FSM regional. Los 2 grupos difirieron sustancialmente en el porcentaje de cambio en las variables de FSM desde el ingreso hasta el final del estudio.

Luego del tratamiento, el número de regiones Dip+ aumentaron en el grupo placebo (del 23% a 33%) pero disminuyeron en los pacientes que recibieron carvedilol (de 38% a 15%). A los 6 meses, en el primer grupo los valores regionales de FSM no cambiaron de manera sustancial, tampoco en las regiones Dip+ o en las Dip-. En el grupo carvedilol, el tratamiento indujo una disminución significativa en el FSM en reposo en las regiones Dip+. Ambos grupos difirieron en forma significativa en el porcentaje de cambio del FSM en las regiones Dip+ o Dip-, desde el ingreso hasta el final del estudio.

Discusión

El presente es el primer estudio en demostrar que, además de los efectos conocidos del carvedilol sobre la función del VI y de la tolerancia al ejercicio, el tratamiento crónico mejoró la reserva vasodilatadora coronaria deteriorada en pacientes con MCDI. El tratamiento también se asoció con menor incidencia de Dip+, lo que apoya la existencia del efecto antiisquémico en esta población. Dado que en estos pacientes el deterioro en el FSM debido a disfunción microvascular se correlaciona con pronóstico adverso a largo plazo, los resultados del presente ensayo sugieren que los efectos del carvedilol respecto de la mejoría de la evolución a largo plazo en la MCDI y, en general, a la insuficiencia cardíaca podrían estar relacionados, al menos en parte, con sus efectos favorables sobre la microcirculación coronaria y la perfusión miocárdica.

Los autores señalaron que los efectos del carvedilol sobre la perfusión miocárdica podrían ser más evidentes en un modelo de MCDI, en el que la disfunción microvascular coronaria contribuiría al deterioro en la función. Como prueba de ello, la mejoría de la función en respuesta al carvedilol es más evidente en pacientes con MCDI que en aquellos con insuficiencia cardíaca posisquémica. La disfunción microvascular difusa en pacientes con MCDI brindaría un sustrato más homogéneo y específico para las acciones vasculares del carvedilol sumado a sus efectos hemodinámicos y miocárdicos.

En este estudio, como se esperaba, el carvedilol produjo una reducción de los determinantes hemodinámicos de la demanda de oxígeno en reposo y durante el esfuerzo y mejoró la tolerancia al ejercicio. A pesar de la reducción de los requerimientos de energía, los pacientes tratados con este agente no mostraron una reducción paralela en el FSM en reposo, como era de esperar, de acuerdo con la concordancia entre FSM-demanda metabólica y lo comunicado en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a cardiopatía isquémica. Esto parece deberse a efectos opuestos del fármaco en la MCDI; por un lado, al reducir el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno que tiende a disminuir el flujo en reposo y, por otro, al mejorar la función endotelial y el tono vascular coronario anormal, que tiende a aumentar el flujo. Como prueba de ello, el FSM en reposo corregido por el PDP en realidad aumentó luego del tratamiento con carvedilol, lo que prueba que la droga opera por mecanismos adicionales más que los cambios en el trabajo cardíaco y en los requerimientos metabólicos.

Los efectos favorables del carvedilol sobre el FSM podrían deberse a diferentes mecanismos combinados. La reducción de la frecuencia cardíaca, tanto en reposo como durante el tratamiento con Dip, pudo haber prolongado la fase diastólica e incrementado la perfusión diastólica. Sin embargo, este único mecanismo parece incapaz de explicar los resultados diferentes obtenidos en este estudio en comparación con otras investigaciones. Es posible que los efectos combinados del fármaco en reducir el tono alfa adrenérgico vascular e incrementar la función endotelial mediante propiedades antioxidantes sean más eficaces en la MCDI que en la miocardiopatía posisquémica. El carvedilol mejoró el FSM y redujo la aparición de alteraciones en la perfusión regional durante la infusión de Dip.

Los autores también analizaron los efectos de la droga con base en los resultados del Dip al ingreso. El FSM en reposo no corregido por PDP tendió a aumentar en las regiones Dip- pero disminuyó en forma significativa en las regiones Dip+. El FSM-Dip incrementó en ambos lados, por lo que la reserva de FSM evidentemente mejoró en áreas que antes eran isquémicas. Para explicar esos resultados, los autores señalan que la disfunción microvascular fue más grave en las regiones Dip+, lo que produjo episodios repetidos de isquemia miocárdica. En esas áreas, los efectos combinados antioxidantes y alfa bloqueantes del carvedilol podrían ser relevantes en la hiperemia inducida por el Dip.

Por otro lado, los investigadores reconocen que, con base en los resultados de este estudio, no se puede clarificar en forma definitiva si los efectos pronunciados del carvedilol sobre el FSM regional dependen de la acción de la droga sobre el deterioro en la reserva microvascular coronaria. Sin embargo, si éste es el mecanismo en la MCDI, también puede ser importante en la miocardiopatía posisquémica.

Conclusiones

El carvedilol fue capaz de mejorar la RFC en pacientes con disfunción del VI debido a MCDI, independientemente de sus efectos hemodinámicos. Aun si estos resultados no clarifican directamente los mecanismos, el presente es el primer estudio que sugiere fuertemente un efecto favorable del carvedilol sobre la función coronaria microvascular y la interrelación miocardio-microvasculatura. Debido a que la detección de disfunción microvascular coronaria es fundamental al predecir el pronóstico a largo plazo en la MCDI, esto también puede servir para seleccionar los pacientes que podrían beneficiarse con este tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría