Efectos Cardioprotectores del Preacondicionamiento Isquémico y del Carvedilol en la Estenosis Coronaria

• AUTOR : Watanabe K, Yaoita H, Ogawa K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Attenuated Cardioprotection by Ischemic Preconditioning in Coronary Stenosed Heart and its Restoration by Carvedilol
• CITA : Cardiovascular Research 71(3):537-547, Ago 2006
• MICRO : La estenosis coronaria activa la sucesión de señales de la proteinquinasa C y del canal de potasio sensible al ATP mitocondrial, que semeja el efecto del preacondicionamiento isquémico, pero este efecto cardioprotector es atenuado posteriormente mediante su regulación por disminución. El tratamiento con carvedilol restaura los efectos cardioprotectores.

Introducción

El preacondicionamiento isquémico (PI) es una estrategia útil en la isquemia-reperfusión aguda y es interesante evaluar si, y de qué modo, esta intervención ejerce un efecto cardioprotector sobre el tamaño del infarto en un área de riesgo de estenosis coronaria (EC) crónica, con mantenimiento del flujo circulatorio miocárdico y disminución del flujo de reserva coronario, como sucede con frecuencia en pacientes con enfermedad coronaria crónica. La activación de la proteinquinasa C (PKC) y la apertura subsiguiente de los canales de potasio sensibles al ATP mitocondrial (mitoKATP) son los mecanismos involucrados en la reducción del tamaño del infarto provocada por el PI. Si la EC se asemeja al efecto del PI, quizá mediante los episodios isquémicos repetidos desencadenados por las actividades diarias, la activación de la PKC puede realizarse repetidamente en la EC crónica. Según los autores, no hay informes de que la isquemia inducida por la EC crónica modifique la activación de la cascada mitoKATP-PKC e interfiera en la formación de infartos en la isquemia-reperfusión miocárdica aguda, como se señaló con la hipoxia crónica que incrementó la actividad del canal mitoKATP miocárdico (compensación de la bioenergética mitocondrial) y abolió el efecto del PI por medio de la regulación por disminución (downregulation) de la PKC. De acuerdo con estos datos, se cuestiona si la activación de la cascada PKC-mitoKATP inducida por la EC crónica garantiza el efecto cardioprotector del PI. El carvedilol mejora el pronóstico de la enfermedad isquémica mediante su acción bloqueante de los receptores adrenérgicos, con la atenuación de los episodios isquémicos inducidos por el ejercicio diario y la reducción de la carga miocárdica de catecolaminas. Si la cascada PKC-mitoKATP se modifica en la isquemia crónica inducida por la EC, el efecto del carvedilol puede ser útil para la cardioprotección. En este estudio se postuló que la EC crónica, que limita el flujo de reserva coronaria en forma significativa, puede provocar la activación de la PKC y semejar el efecto del PI cuando se incorpora la oclusión-reperfusión coronaria en la misma área de riesgo, aunque la reducción en el tamaño del infarto -si está presente- puede restringirse un tiempo después de la EC. Además, se postuló que el carvedilol puede atenuar estas anomalías. El objetivo de este ensayo consistió en evaluar si se produce y cómo se modifica el tamaño del infarto por el PI en el corazón con EC y si el tratamiento con carvedilol causa modificaciones.

Métodos

Se evaluó el tamaño del infarto agudo de miocardio producido por 30 minutos de oclusión coronaria aguda y 24 horas de reperfusión en ratas de 10 semanas sometidas a EC una a 12 semanas antes (n = 382). La eficacia de la oclusión coronaria se confirmó por la elevación del segmento ST en el electrocardiograma. Se utilizó un grupo control sin EC. Se valoraron las modificaciones en el tamaño del infarto inducidas por el pretratamiento antes de la oclusión-reperfusión coronaria con el PI (2 episodios de oclusión coronaria por 5 minutos con un intervalo del mismo tiempo antes de la oclusión coronaria), el placebo (vehículo), los agentes que promueven la apertura (diazóxido) y bloqueantes de los canales de mitoKATP (5-hidroxidecanoico [5HD]) o ambos administrados por vía endovenosa durante 10 minutos como pretratamiento antes de la oclusión-reperfusión coronaria y los efectos del tratamiento diario con el beta bloqueante carvedilol (administrado en dosis de 10 mg/kg/día por vía oral después de la inducción de la EC; n = 102). En los grupos de carvedilol, la oclusión-reperfusión coronaria aguda con PI o sin él se realizó 4 o 12 semanas después de la EC y también se evaluó el efecto del diazóxido sobre el tamaño del infarto 12 semanas luego de la EC. Los experimentos se llevaron a cabo 24 horas después de la última administración de carvedilol para minimizar sus efectos agudos sobre el tamaño del infarto de miocardio. Se determinó la actividad de la isoforma PKC-ε miocárdica en las áreas de riesgo por inmunotransferencia (western blotting). Asimismo, se evaluó la función cardíaca (función del ventrículo izquierdo por ecocardiograma) y la perfusión miocárdica. Por último, se determinó la presencia de fibrosis miocárdica.

En cuanto a la metodología estadística, los datos se expresaron como media ± error estándar. Para las comparaciones múltiples se realizó ANOVA factorial con medidas repetidas o ANOVA factorial de 2 factores. Si los resultados de la prueba F fueron < 0.05 se efectuaron las comparaciones post hoc de Bonferroni. Para el análisis de las tasas de supervivencia se utilizó la prueba de Kruskal Wallis. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

No se detectaron diferencias significativas en las tasas de supervivencia después de la oclusión-reperfusión coronaria aguda entre las ratas con EC en la primera semana y a las 4, 8 y 12 semanas o entre los 5 grupos con EC-vehículo, EC-PI, EC-diazóxido, EC-diazóxido-5HD y EC-5HD. El área de riesgo no difirió entre los grupos en ningún punto. El efecto de reducción del tamaño del infarto apareció una semana después de la inducción de la EC (p < 0.05 versus las ratas sin EC) y el PI o el diazóxido aumentaron el efecto de disminución del tamaño del infarto (p < 0.01). En el grupo de EC-diazóxido, este efecto se revirtió por la coadministración del 5HD. Los efectos de reducción del tamaño del infarto por el diazóxido y el PI se atenuaron posteriormente (8 a 12 semanas después de la EC). Los resultados no se atribuyeron a la edad de los animales. Una a 4 semanas después de la inducción de la EC se activó la PKC-ε miocárdica en el área de riesgo de la EC aún sin PI, pero no se observó activación 8 a 12 semanas después de la EC. El PI aumentó la activación de la PKC-ε miocárdica una a 12 semanas luego de la inducción de la EC. En este proceso, 4 semanas después de la EC, se observó la atenuación en la reducción del tamaño del infarto, a pesar del incremento en los índices de traslocación y fosforilación de la PKC-ε por el PI. Luego, el efecto del PI sobre la activación de la PKC-ε miocárdica se atenuó 8 a 12 semanas después de la inducción de la EC (p < 0.05 versus el grupo con PI sin EC). A las 4 semanas no se observaron alteraciones en la disminución del tamaño del infarto con el diazóxido. La reducción del tamaño del infarto también se atenuó por el diazóxido 8 a 12 semanas luego de la EC. Los índices de traslocación de la PKC-ε en el área sin riesgo fueron del 109% ± 9% y no cambiaron a pesar de las intervenciones. Cuando el PI se agregó antes de la oclusión-reperfusión coronaria a la terapia diaria con carvedilol, el tamaño del infarto se redujo 4 y 12 semanas después de la EC (p < 0.05 en comparación con el grupo con EC-PI y p < 0.01 versus el grupo con EC-carvedilol sin PI). Además, el tratamiento diario con carvedilol restauró la disminución en el tamaño del infarto inducida por el diazóxido 12 semanas después de la EC (p < 0.01). La administración del carvedilol (la última previa a las 24 horas antes del comienzo de la oclusión-reperfusión coronaria) no redujo el tamaño del infarto luego de la oclusión-reperfusión coronaria; esto puede deberse a que el efecto de disminución del tamaño del infarto por el beta bloqueante puede perderse por el período de reposo farmacológico de 24 horas antes de la intervención.

Los cambios en la fibrosis miocárdica fueron de aproximadamente el 14% del área de riesgo 4 a 12 semanas después de la EC en comparación con los animales sin EC y el carvedilol disminuyó la fibrosis en un 6%. El control del tamaño del infarto en el grupo sin EC fue de aproximadamente el 67% del área de riesgo y el PI o el carvedilol lo redujeron en aproximadamente un 40%. Se documentó la inducción de una disfunción del miocardio que redujo la demanda miocárdica de oxígeno y, en consecuencia, la isquemia pudo atenuarse aun en presencia de EC.

Discusión y conclusión

Según los autores, la activación de la PKC-ε miocárdica inducida por la EC seguida por su regulación en disminución (down regulation) un tiempo después de la provocación de EC pudo estar parcialmente involucrada en el fenómeno de reducción del tamaño del infarto provocada por el diazóxido y el PI inicialmente y en la disminución posterior del efecto (8 a 12 semanas luego de la EC). El tratamiento diario con carvedilol después de la inducción de la EC restauró la activación de la PKC-ε miocárdica y mejoró la alteración de su activación inducida por el PI 4 y 12 semanas después de la EC, con la consiguiente recuperación del efecto inicial del PI. Estos resultados avalan la utilización de carvedilol para aliviar la disfunción miocárdica inducida por la EC y permiten la postulación de un nuevo mecanismo para la reducción del tamaño del infarto por el PI en la enfermedad coronaria. La atenuación en la disminución del tamaño del infarto a las 4 semanas después de la EC con el PI, pero no con el diazóxido, sugiere la presencia de una alteración de los procesos entre la PKC y el canal mitoKATP; es decir, la activación corriente debajo de la PKC más que la activación en sí de la quinasa en esta primera etapa. La atenuación de los efectos del PI y del diazóxido sobre la activación de la PKC-ε y sobre la reducción en el tamaño del infarto 8 a 12 semanas después de la EC sugiere la regulación por disminución de la PKC-ε y la disfunción del canal mitoKATP para la cardioprotección. Si bien aún resta la determinación de los mecanismos detallados de estos procesos es posible que la activación de la PKC-ε miocárdica inducida por la EC (no continua, pero quizá recurrente) pueda provocar la regulación por disminución en el canal mitoKATP. La sobrestimulación de las señales de la proteína G acoplada a los receptores de angiotensina II puede producir la regulación por disminución de la PKC-ε en el miocardio hipertrσfico pero no isquémico. Sin embargo, si se considera que en este modelo no fue evidente la hipertrofia miocárdica y que la activación de la PKC no se produjo 4 semanas después de la EC en el área sin riesgo, el compromiso de este mecanismo parece improbable en este modelo de isquemia crónica.

En conclusión, la EC activa la cascada de señales de la PKC-mitoKATP, que semeja el efecto del PI. Sin embargo, la cardioprotección transitoria por el PI y el agente abridor del canal mitoKATP -diazóxido- fue atenuada luego después de la EC. La alteración de los mecanismos cardioprotectores intrínsecos vía la cascada de la PKC-mitoKATP parece estar involucrada mediante su regulación por disminución. El tratamiento diario con carvedilol que restaura la sucesión es un nuevo mecanismo de cardioprotección en la isquemia inducida por la EC y, según los expertos, puede constituir una estrategia terapéutica para los eventos coronarios agudos oclusivos.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica