Efectos Cardiovasculares de los Inhibidores de la Bomba de Protones

• TITULO : Efectos Cardiovasculares de los Inhibidores de la Bomba de Protones
• AUTOR : Patil T, Patil S, Patil A, Patil S
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular Effects of Proton Pump Inhibitors – A Review
• CITA : International Journal of Current Pharmaceutical Review and Research 7(4):198-203, May 2016
• MICRO : En este trabajo se lleva a cabo una revisión narrativa de los efectos adversos cardiovasculares conocidos de los inhibidores de la bomba de protones, tales como su interacción con los antiagregantes plaquetarios, la disminución del inotropismo y las alteraciones de los iones del medio interno.

Introducción

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se utilizan comúnmente para el tratamiento de trastornos producidos por la acidez estomacal, tales como las úlceras pépticas, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la infección por Helicobacter pylori. También se utilizan en las unidades críticas para la prevención de la neumonía aspirativa, y junto con los anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Con el tiempo el uso de IBP se ha vuelto más frecuente, junto con la mayor incidencia de enfermedades gástricas pépticas, debido a varias causas tales como el estrés, las dietas-, el sedentarismo y el tabaquismo. Se calcula que en todo el mundo se prescriben 113 millones de IBP cada año, a lo cual debe sumarse los que se venden sin receta. Su disponibilidad y su uso sin supervisión médica es un tema que debería suscitar preocupación.

Desde el punto de vista químico, los IBP son benzimidazoles sustituidos, y son profármacos que se activan con la acidez del estómago. Luego se unen de manera irreversible a la enzima ATPasa hidrógeno-potasio, inactivándola en forma definitiva.

Los IBP son considerados como seguros y efectivos, pero como cualquier droga, no están exentos de efectos adversos. Por ejemplo, pueden producir aclorhidria, deficiencias nutricionales (vitamina B12, magnesio, calcio y hierro), nefritis intersticial, tumores gástricos, hipocalcemia, infecciones intestinales, neumonía, e incluso reacciones anafilácticas. Sin embargo, los estudios al respecto son de pequeño tamaño y presentan varios confundidores, por lo cual se necesitarían más investigaciones para generalizar sus resultados.

IBP y riesgo cardiovascular

La primera alerta sobre el potencial riesgo cardiovascular de los IBP surgió cuando se observó que los pacientes que recibían clopidogrel podían presentar una mayor mortalidad cardiovascular si también recibían IBP. En algunos estudios observacionales de gran tamaño, también se observó un aumento de la mortalidad con los IBP independiente del uso de clopidogrel.

El clopidogrel es un profármaco que requiere activación hepática para poder actuar inhibiendo a los receptores plaquetarios P2Y12. Los IBP podrían disminuir la actividad del clopidogrel al inhibir a la enzima CYP2C19, responsable de su activación. Actualmente, se cree que esto se debe a un polimorfismo de la CYP2C19, lo cual causa una menor actividad del clopidogrel. Otras tienopiridinas, tales como el ticagrelor y el prasugrel, no se ven afectadas por ello.

No obstante, el aumento de los eventos adversos cardiovasculares también se observó en los pacientes que recibieron aspirina y ticagrelor, al ser tratados con IBP, lo cual no debería relacionarse con la CYP2C19. Se supone que un pH gástrico aumentado podría provocar una menor absorción de los antiagregantes plaquetarios. Sin embargo, los inhibidores H2 también reducen el pH gástrico, pero no afectan la mortalidad cardiovascular.

Otra explicación al mayor riesgo cardiovascular causado por los IBP podría ser la producción de alteraciones hemodinámicas, o alteraciones nutricionales como hipomagnesemia, hipopotasemia o déficit de vitamina B12.

En estudios in vitro se pudo determinar que los IBP presentan un efecto inotrópico negativo en el miocardio, ya que producen un deterioro de la contractilidad del miocardio de conejo y de humano. Esto se atribuyó a alteraciones de la señalización mediada por calcio, con reducción de la respuesta de los miofilamentos al calcio. Sin embargo, estos hallazgos no pudieron ser extrapolados a situaciones clínicas, ya que no se redujo la contractilidad del miocardio al serle administrado pantoprazol a voluntarios sanos. De todas maneras, existen muchas influencias como la precarga, la poscarga, la frecuencia cardíaca y la activación simpática, que es necesario tener en cuenta. Los individuos con alteración de la función sistólica podrían ser más susceptibles a los efectos de los IBP, por lo cual en ellos deberían utilizarse con cuidado.

El uso crónico de los IBP podría reducir la absorción de vitamina B12, y su deficiencia a su vez provocaría hiperhomocisteinemia, un conocido factor de riesgo cardiovascular. Por otro lado, los IBP demostraron inducir hipomagnesemia, debido también a su menor absorción intestinal al inhibirse el trasporte activo a través del canal del receptor de potencial transitorio de melastatina 6 y 7.

La hipomagnesemia es la responsable de arritmias cardíacas y alteraciones electrocardiográficas asociadas con debilidad, contracturas, tetania, convulsiones y ataxia. Puede acompañarse frecuentemente de hipopotasemia e hipocalcemia que incrementan sus efectos. Los IBP pueden causar hipomagnesemia, y este efecto es común a toda la clase de fármacos, mientras que no se observa con los inhibidores H2. Esto debería alertar contra su uso en pacientes con enfermedades cardíacas que podrían predisponer a arritmias. En un estudio pudo observarse una asociación entre la incidencia de arritmias, el valor de magnesio y el uso de IBP en pacientes internados por síndrome coronario agudo. Asimismo, en un estudio de casos y controles, se observó que, en pacientes sometidos a estudios electrofisiológicos, la probabilidad de presentar arritmias focales fue mayor en los pacientes tratados con IBP.

La hipopotasemia inducida por IBP se demostró en algunos estudios, asociada también con alteraciones del magnesio y calcio, con alteraciones del electrocardiograma y posiblemente como causa de arritmias graves. En un estudio observacional de gran tamaño pudo encontrarse un aumento del infarto de miocardio de 1.16 veces en los individuos tratados con IBP, con un intervalo de confianza del 95% de 1.09 a 1.24.

En un estudio reciente, se investigó el papel de la enzima dimetilarginina-dimetilamino-hidrolasa (DADAH), encargada de metabolizar la dimetilarginina asimétrica (DMAA). Se observó que la inhibición de esta enzima por parte de los IBP incrementa los niveles de DMAA, los cuales inhiben competitivamente a la sintetasa de óxido nítrico endotelial. Dado que el tono vascular y la vasodilatación son mediadas por el óxido nítrico (ON), y que el ON también inhibe la agregación plaquetaria, la proliferación del músculo liso vascular y la inflamación, este efecto indirecto de los IBP también podría incrementar el riesgo cardiovascular. La DMAA se vio implicada en varios efectos nocivos cardiovasculares, y se encuentra aumentada en varias condiciones que incrementan el riesgo cardiovascular, tales como la diabetes, la hipertensión, la obesidad y la hiperlipidemia. Se la reconoce como un factor de riesgo independiente de riesgo cardiovascular, por lo cual su incremento producido por los IBP contribuiría a su papel en el aumento de la mortalidad.

Conclusiones

El uso de IBP puede asociarse de manera independiente al aumento del riesgo cardiovascular, pero es probable que sus beneficios sean mayores que sus efectos perjudiciales. No obstante, sus efectos adversos cardiovasculares deben ser tenidos en cuenta. Al ser administrados de manera intravenosa en dosis elevadas, podrían ser responsables de arritmias. Al alterar las vías del ON, es posible que ejerzan efectos sobre la salud cardiovascular de la población general. Es necesario llevar a cabo un estudio poblacional y prospectivo para determinar los efectos de los IBP. Si se comprueba que incrementan de manera significativa el riesgo cardiovascular, se deberán tomar las medidas adecuadas para vigilar de modo más estricto su uso, modificar las recomendaciones con respecto a su indicación y reducir de forma general su uso indiscriminado.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Gastroenterología