Efectos Cognitivos del Metilfenidato en Niños

• AUTOR : Pietrzak R, Mollica C, Snyder P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cognitive Effects of Immediate-Release Methylphenidate in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
• CITA : Neuroscience and Biobehavioral Reviews 30(8):1125-1245 2006
• MICRO : Si bien la mayoría de los estudios confirman los efectos cognitivos beneficiosos del metilfenidato en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad, la gran variación en las metodologías de investigación puede ser el origen de los resultados variables observados en algunos estudios.

Introducción y objetivos

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es una enfermedad caracterizada por niveles inadecuados de atención, impulsividad e hiperactividad. Es el trastorno psiquiátrico más común en niños, con una prevalencia estimada entre 3% y 5%. Además de los síntomas conductuales, pueden observarse síntomas cognitivos; ambos interfieren con el rendimiento escolar y alteran las actividades familiares y sociales cotidianas.

Muchos estudios han confirmado la efectividad a corto plazo de los psicoestimulantes para reducir los síntomas centrales del trastorno. La efectividad de estos fármacos ha llevado a considerar que la desregulación de la función catecolaminérgica es el mecanismo central en la fisiopatología del TDAH.

El psicoestimulante más utilizado en el TDAH en la edad pediátrica es el metilfenidato. Su eficacia sobre los aspectos conductuales y cognitivos del paciente con TDAH ha sido comprobada en muchos estudios, aunque el mecanismo de estos efectos no ha sido totalmente dilucidado. Las funciones ejecutivas, mediadas por circuitos frontales subcorticales, incluyen el control inhibitorio, la memoria de trabajo, la planificación y la adaptación a escenarios cambiantes. La efectividad del metilfenidato para mejorar aspectos específicos de la función ejecutiva en niños con TDAH no ha sido evaluada sistemáticamente.

El objetivo principal de esta revisión fue evaluar la naturaleza de los efectos cognitivos del metilfenidato y su magnitud, en niños con TDAH. El objetivo secundario fue analizar los efectos del metilfenidato sobre aspectos específicos de la función ejecutiva. La existencia de múltiples artículos con gran heterogeneidad metodológica hace impracticable la realización de un metanálisis único. Para esta revisión, los autores llevaron a cabo un análisis sistemático de estudios controlados con un placebo, relacionados con efectos del tratamiento con metilfenidato de liberación inmediata.

Psicoestimulantes y TDAH

Las opciones farmacoterapéuticas para los niños con TDAH incluyen los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la recaptación de serotonina y los psicoestimulantes. De estos últimos, los más utilizados en niños incluyen el metilfenidato, la dextroanfetamina y la combinación de anfetamina y dextroanfetamina. Entre los fármacos no estimulantes se utiliza la atomoxetina.

Los psicoestimulantes bloquean las sustancias transportadoras involucradas en la recaptación postsináptica de dopamina y de noradrenalina, por lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores disponibles para la sinapsis, donde modulan los circuitos neuronales catecolaminérgicos. Luego de la administración oral, los psicoestimulantes se absorben rápidamente y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas entre 1 h y 3 h después, lo que coincide con el máximo efecto sobre la conducta. Los fármacos se metabolizan rápidamente y tienen una vida media corta (entre 6 h y 8 h en los niños). Se dispone también de formulaciones de liberación prolongada.

El mecanismo preciso a través del cual estos fármacos ejercen sus efectos beneficiosos conductuales y cognitivos en el TDAH no está completamente dilucidado, aunque se acepta que el proceso gira alrededor de la actividad cerebral modulada por las catecolaminas.

Psicoestimulantes y función cognitiva

En adultos sanos y en niños sanos los psicoestimulantes disminuyen la hiperactividad motora, reducen la desinhibición conductual, favorecen el proceso cognitivo e incrementan la memoria, la atención, el estado de alerta y la memoria de trabajo. Los estudios de neuroimágenes funcionales indican que el metilfenidato modula la actividad cerebral, con aumento de la activación frontal y disminución de la activación de las fibras estriadas en los niños con TDAH, lo que sugiere que esta enfermedad puede ser una manifestación de una función frontoestriatal atípica.

A pesar del consenso general de que el metilfenidato mejora las funciones cognitivas en los niños con TDAH, los resultados de muchos estudios han sido discrepantes. Según los autores de esta revisión, ello se debe a una multiplicidad de causas, como las diferencias en los métodos de medición de resultados, las diferencias metodológicas y las diferencias en los procedimientos empleados. Esta revisión fue llevada a cabo bajo el concepto de que un análisis sistemático de muchos estudios puede brindar las tendencias de los principales resultados de la investigación.

Los autores incluyeron en la revisión estudios que cumplían con los siguientes criterios: utilización de un placebo; uso de metilfenidato de liberación inmediata (no utilización de dextroanfetamina o de otro psicoestimulante); diagnóstico formal de TDAH con criterios reconocidos; pacientes en edad pediátrica; evaluación de los efectos con pruebas cognitivas o neuropsicológicas; tamaño muestral ≥ 10 individuos en cada grupo, y ausencia de comorbilidad. Un total de 40 estudios fueron incorporados en la revisión. Los trabajos tuvieron una heterogeneidad apreciable en los aspectos procedimentales y metodológicos, en las dosis de metilfenidato y en las características clínicas de los participantes. Se consideró respuesta positiva a la medicación a cualquier mejoría significativa en alguna de las medidas empleadas para las tareas neuropsicológicas.

El 63.5% de los estudios identificó mejoría en algún aspecto cognitivo, mientras que el 36.5% no halló cambio significativo. Los efectos asociados con dosis altas de metilfenidato estuvieron en las áreas de atención, alerta, memoria y memoria de trabajo. Tanto las dosis bajas como las dosis altas mostraron efectos sobre la planificación, la flexibilidad cognitiva, el control inhibitorio, el reconocimiento y la velocidad motora. Los resultados confirman hallazgos previos que indican que las dosis más altas de psicoestimulantes son más eficaces para mejorar las funciones cognitivas en los niños con TDAH. Se observaron tasas altas de respuesta al tratamiento en las tareas asociadas con movimientos oculares rápidos (83.3%), con planeamiento y flexibilidad cognitiva (71.4%), con atención y alerta (70.6%) y con control inhibitorio (69.7%). Los resultados son congruentes con las áreas en las cuáles la dopamina y la noradrenalina son los neurotransmisores principales. Otras áreas cognitivas (memoria de trabajo, atención dividida) son menos beneficiadas por el metilfenidato. Se especula que el fármaco modula en forma preferencial la actividad del cuerpo estriado, que regula funciones que, en general, no requieren operaciones cognitivas avanzadas.

Los constructos neuropsicológicos implicados en la fisiopatología del TDAH incluyen el control inhibitorio, el mantenimiento de escenarios y su modificación, el estímulo motivacional y la activación. Las funciones ejecutivas han sido menos estudiadas en los niños con TDAH, por lo que es más difícil arribar a conclusiones definitivas sobre la efectividad del metilfenidato para mejorar los déficits en los dominios cognitivos superiores. Este punto requiere más estudios de investigación enfocados, ya que se sabe que la memoria de trabajo, por ejemplo, se asocia con el rendimiento escolar.

Variabilidad intraindividual y variabilidad interindividual en la respuesta a la farmacoterapia

Otro factor que contribuye a la heterogeneidad de los resultados informados por los estudios es la variabilidad intraindividual y la variabilidad interindividual en la respuesta a la farmacoterapia. En primer lugar, en los pacientes individuales con TDAH, las respuestas beneficiosas de la función cognitiva y del comportamiento pueden no ser uniformes, ya que requieren diferentes dosis para lograr el efecto óptimo. Por otro lado, tareas neuropsicológicas específicas también pueden requerir dosis diferentes. Se sabe que, en general, la mejoría de las funciones cognitivas requiere dosis más altas de metilfenidato, en comparación con las dosis necesarias para los síntomas conductuales. En tercer lugar, existen diferencias individuales notorias para dosis determinadas.

Otro problema que puede obstaculizar el reconocimiento de un efecto beneficioso del metilfenidato es la repetición de las pruebas neuropsicológicas, que puede modificar su sensibilidad. Se sabe que la reiteración de una prueba produce cambios en los resultados debido a un efecto de familiaridad con ella (sesgo de práctica). Un problema relacionado es la utilización reiterada de pruebas neuropsicológicas que han sido diseñadas para una sola administración.

En vista de la naturaleza variable de la respuesta al tratamiento, los médicos suelen indicar períodos cortos de prueba antes de estabilizar la dosis de metilfenidato, efectuando los ajustes necesarios. Los autores enfatizan que debe tenerse en cuenta que la mejoría en el comportamiento es más notoria y más fácilmente cuantificable que la mejoría cognitiva.

Limitaciones en el diseño de los estudios de investigación

Para los autores de la revisión, las limitaciones metodológicas en el diseño de los estudios ofrecen otra explicación para la variabilidad de respuesta al tratamiento con metilfenidato. La conclusión de una respuesta positiva se establece por la presencia de significación estadística, o por su ausencia. La ausencia de mejoría en algunos estudios puede reflejar su baja potencia estadística. Por otro lado, se sabe que el uso en un protocolo de varias dosis de un mismo fármaco, o de varios fármacos en forma concomitante, tiende a hacer aparecer resultados positivos con mayor frecuencia que en los estudios con monofármacos en dosis única. Paradójicamente, la administración de una dosis uniforme no refleja la situación clínica real, donde el ajuste de la dosis debe ser individualizado en cada paciente. Finalmente, el análisis estadístico de cambios cognitivos puede requerir la utilización de técnicas estadísticas analíticas poco familiares para los investigadores.

Conclusiones

Esta revisión sistemática analizó 40 estudios publicados desde 1993 hasta la fecha. Los resultados indican una gran variación en las metodologías de investigación y una gran variedad de resultados obtenidos. Estos factores pueden ser el origen de los efectos cognitivos variables observados en los niños con TDAH tratados con metilfenidato.

Ref : NEURO, RUBIFEN, PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología