Efectos de la Disrupción del Sueño de Onda Lenta sobre los Niveles de Beta-Amiloide

• TITULO : Efectos de la Disrupción del Sueño de Onda Lenta sobre los Niveles de Beta-Amiloide
• AUTOR : Yo-El S, Ooms S, Holtzman D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Slow Wave Sleep Disruption Increases Cerebrospinal Fluid Amyloid-Beta Levels
• CITA : Brain 140(8):2104-2111, Ago 2017
• MICRO : La disrupción del sueño de onda lenta se asocia, de manera aguda, con aumento de los niveles de beta amiloide en líquido cefalorraquídeo, en tanto que el sueño de mala calidad durante varios días se acompaña de incrementos de las proteínas tau. Los efectos son específicos para las proteínas derivadas de las neuronas, de modo que los cambios observados obedecerían a modificaciones de la actividad neuronal inducidas por la disrupción del sueño.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA), incluso en los estadios preclínicos, se asocia con trastornos del sueño. La formación de placas de amiloide, un proceso precoz en la fisiopatogenia de la EA, afecta el sueño.

Los niveles de beta-amiloide (βA) soluble varνan en el curso del dνa, tanto en los animales como en los seres humanos; el sueño se asocia con niveles reducidos, mientras que, en el estado de vigilia, la concentración aumenta. En los ratones, la privación aguda y sostenida del sueño eleva los niveles de βA soluble y el depósito de placas de amiloide, respectivamente. En un estudio se comprobó que la privación total del sueño se acompaña de aumentos de los niveles de βA soluble en los seres humanos. Sin embargo, por el momento se desconoce cuál es el aspecto del sueño que modula los niveles de βA.

La actividad de onda lenta (AOL), presente durante el sueño profundo sin movimientos oculares rápidos (non-REM por sus siglas en inglés), podría ser importante en la modulación de βA. Las ondas lentas en el electroencefalograma reflejan actividad sináptica reducida; durante la actividad sináptica neuronal hay liberación de βA soluble en el espacio intersticial. Los hallazgos en conjunto motivaron la hipótesis de que la disrupción de la AOL se asociaría con actividad neuronal aumentada y con incremento de los niveles de βA en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En diversos estudios transversales, la AOL se correlacionó, de manera negativa, con el contenido de βA en el LCR, en sujetos de mediana edad y de edad avanzada.

Los trastornos crónicos del sueño se acompañan de aumentos de los niveles de proteínas tau y de proteínas tau fosforiladas en los ratones; las proteínas tau también se liberan durante la actividad neuronal, pero su depuración ocurre más lentamente en comparación con la de βA. El objetivo del presente estudio fue analizar los efectos de la disrupción de la AOL sobre los niveles de βA y proteínas tau en LCR.

Materiales y métodos

Fueron estudiados 22 sujetos de 35 a 65 años, con examen neurológico normal y sin tratamiento con fármacos neurológicos. Los participantes presentaban función cognitiva normal, según los antecedentes, la evaluación neurológica y el Mini-Mental State Examination (MMSE) de 27 puntos o más de 30 puntos posibles. Los individuos no presentaban apnea obstructiva del sueño ni trastorno de movimientos periódicos de las piernas, en la polisomnografía de rastreo.

Todos los sujetos realizaron dos grupos de procedimientos, separados entre sí por 28 días o más. En cada sesión experimental se aplicaron cuestionarios, se realizó actigrafía durante 5 a 14 días, se efectuó polisomnografía nocturna en condiciones experimentales y se hizo punción lumbar a la mañana siguiente. Durante una de las polisomnografías se aplicó un protocolo automatizado con disrupción acústica de la AOL, mientras que en la otra se simuló el procedimiento. Los experimentos se realizaron de manera aleatoria, sin que los participantes conocieran a cuál de ellos eran sometidos.

Las polisomnografías y los estadios del sueño se basaron en criterios estándares; la actividad de onda lenta se cuantificó como poder espectral en la banda delta (0.5 a 4 Hz), como promedio de todos los registros no-REM, a partir de los electrodos bilaterales frontales y centrales. Mediante actigrafía se confirmó el tiempo de sueño en todos los pacientes. Los datos de la actigrafía de 6 noches (la noche de la polisomnografía y 5 noches anteriores) fueron cuantificados, con criterios validados, de modo de establecer el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño.

Se obtuvieron muestras de LCR por punción lumbar entre las 9:30 y las 10 de la mañana, luego de la polisomnografía, para la determinación de los niveles de βA40 (la especie más abundante y menos susceptible a modificaciones por las placas de amiloide), βA42, proteνnas tau y YKL-40 (un marcador glial de neuroinflamación) por enzimoinmunoensayo. Los niveles de hipocretina 1 se conocieron con radioinmunoensayo. Debido a que las placas de amiloide anulan la variación diurna relacionada con el sueño en los niveles de βA, los enfermos con niveles anormalmente bajos de βA42 (< 608 pg/ml), es decir con placas de amiloide, fueron excluidos del estudio. Se consideraron los umbrales determinados por el Knight Alzheimer’s Disease Research Center Biomarker Core, por comparación con los valores de βA42 y los datos del componente B de Pittsburgh en la tomografía computarizada por emisión de positrones en amplias cohortes, en dos estudios previos. Se realizó estudio genético del APOE (portadores o no portadores del alelo e4).

Los pacientes completaron la Epworth Sleepiness Scale y el Pittsburgh Sleep Quality Index, 5 a 14 días antes de cada polisomnografía con la finalidad de conocer el sueño y la calidad del sueño, en orden respectivo. Inmediatamente después de la polisomnografía, los enfermos completaron la Stanford Sleepiness Scale y una escala de calidad del sueño de 1 a 10 puntos. Las comparaciones se realizaron con pruebas de la t, de Wilcoxon o de Fisher según el caso, en tanto que las correlaciones se analizaron con coeficientes de Spearman.

Resultados

Un total de 22 participantes completaron el estudio y 17 se incluyeron en los análisis finales. Los enfermos tenían 54.1 años en promedio y en su mayoría eran mujeres y de raza caucásica (65% en ambos casos). El 29% (n = 5) eran portadores del alelo e4 del APOE. Las mediciones del sueño en los cuestionarios y los resultados de la actigrafía mostraron patrones normales del sueño.

El protocolo de disrupción de la AOL se asoció con menor actividad de onda lenta, valorada por poder delta en 23 µV2 x s. Se detectó reducción del sueño N3, con aumento compensatorio del sueño N1 la noche durante la cual los participantes fueron sometidos a disrupción del AOL, en simultáneo con disminución del sueño REM.

Según las percepciones de los sujetos, el sueño fue de menor duración y de peor calidad durante la disrupción del sueño; sin embargo, la somnolencia subjetiva matutina no difirió.

La disrupción de la AOL se asoció con aumentos significativos de los niveles de βA40 (r = 0.610; p = 0.009); el efecto fue especνfico para la disrupción de la AOL, pero no para el tiempo total de sueño, el tiempo de sueño no REM, el tiempo de sueño REM o la eficiencia del sueño. Si bien en la totalidad de la cohorte no se observaron diferencias significativas en los niveles de βA40 entre las condiciones experimentales del sueρo, el subgrupo con disrupción suficiente de la AOL (superior a la mediana, o disminución ≥ 20 µV2 x s), es decir los sujetos que respondieron, presentó un incremento significativo de los niveles de βA40.

No se encontraron correlaciones entre la disrupción de la AOL y los cambios en las proteínas totales; los niveles de YKL-40 (de origen en los astrocitos) y de proteínas tau (neuronales), ambos aumentados en los pacientes con EA, no se relacionaron con la disrupción de la AOL. La hipocretina, un péptido que modula la cinética de βA y que aumenta con la privación del sueño REM, no se asoció con la disrupción de la AOL, vinculada fuertemente, también, con los niveles de βA42. El cociente entre βA42 y βA40 en LCR disminuyσ, en relaciσn inversa con la disrupción de la AOL, pero el efecto no fue significativo.

Los niveles extracelulares de tau en el cerebro, al igual que el βA, estαn regulados por la actividad neuronal, pero la vida media de las proteínas tau es más prolongada, de 11 días en el cerebro de los ratones. Se comprobó una correlación negativa significativa entre la calidad del sueño en el hogar y los niveles de tau (r = 0.543, p = 0.045), de modo que el sueño de peor eficiencia se asoció con niveles más altos de tau. La cantidad de sueño no se asoció con los niveles de tau. La calidad del sueño en el hogar tendió a asociarse con los niveles de βA40; sin embargo, el efecto disminuyó en respuesta a la disrupción del sueño, inmediatamente antes de las punciones lumbares. La cantidad de sueño no se asoció con los niveles de βA40; los niveles de proteνnas totales no se asociaron con la cantidad o la calidad del sueρo.

Discusión y conclusión

Se comprobó una fuerte asociación entre la disrupción selectiva de la AOL y los niveles de βA; el efecto fue específico para la AOL, pero no para la cantidad o la calidad del sueño, como también para el βA, no así para otras proteínas en el LCR. También se observó una asociación entre la peor calidad el sueño en el hogar y los niveles aumentados de proteínas tau. Los niveles incrementados de βA y de proteνnas tau favorecerνan la formación de placas de amiloide y taupatías y la aparición de EA sintomática. Los hallazgos observados sugieren que la AOL afecta la actividad sináptica, con liberación reducida de βA y de tau, sin comprometer los mecanismos generales de depuración de proteínas del LCR.

Aunque se analizó una muestra reducida de individuos, las correlaciones encontradas fueron importantes; sin embargo, se requieren estudios a gran escala para confirmar la ausencia de efectos de la AOL sobre otras proteínas en LCR.

En conclusión, los resultados del presente estudio avalan la hipótesis de que la disrupción de la AOL y la calidad del sueño modulan los niveles de βA y de tau, respectivamente. Se requieren estudios prospectivos para determinar si la mejoría del sueño, mediante el tratamiento de los trastornos subyacentes, la terapia farmacológica y las intervenciones en el estilo de vida, podría reducir los niveles de βA, el riesgo de depósito de amiloide a largo plazo y la progresión de la EA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología