Efectos de la Exposición Prenatal a los Agentes Antipsicóticos

• TITULO : Efectos de la Exposición Prenatal a los Agentes Antipsicóticos
• AUTOR : Galbally M, Snellen M, Power J
• TITULO ORIGINAL : Antipsychotic Drugs in Pregnancy: A Review of Their Maternal and Fetal Effects
• CITA : Therapeutic Advances in Drug Safety 5(2): 100-109, Abr 2014
• MICRO : En esta revisión se analiza el riesgo de teratogenicidad estructural, de eventos obstétricos adversos, los riesgos neonatales y las consecuencias adversas a largo plazo sobre el neurodesarrollo que pueden ocasionar los antipsicóticos y otros tratamientos farmacológicos para el trastorno bipolar.

Introducción

La prevalencia de esquizofrenia a lo largo de la vida es del 1% y la de trastorno bipolar del 2%; por lo cual su prevalencia durante el embarazo es relativamente baja. Sin embargo, en los últimos años se observó un incremento significativo en la prescripción de antipsicóticos, que abarca todas las edades, incluso a las mujeres en edad fértil. Este aumento no se relaciona solamente con la indicación para trastornos psicóticos, sino principalmente con su ampliación para otros cuadros como los trastornos de ansiedad y del estado de ánimo, las autolesiones, las situaciones traumáticas y el insomnio. Este dato es importante, si se tiene en cuenta que aproximadamente el 49% de los embarazos no son deseados. Hay pocos datos sobre los efectos secundarios de la exposición a los antipsicóticos durante el embarazo. Según conocimiento de los autores, hasta el momento, no se investigó adecuadamente el riesgo de malformaciones y otras variables con los antipsicóticos de primera generación (APG) y los de segunda generación (ASG).

La mayoría de los estudios que evaluaron el riesgo teratogénico de la exposición prenatatal a estos agentes psicotrópicos no tuvieron en cuenta los posibles efectos teratogénicos del trastorno psiquiátrico subyacente. Tanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar se asociaron con un riesgo aumentado de alteraciones placentarias, hemorragia antes del parto, prematuridad, preeclampsia, bajo peso de nacimiento, retraso del crecimiento intrauterino, distrés fetal, hipoglucemia neonatal, bajo puntaje de Apgar, mortinatos, defectos congénitos y alteraciones en el neurodesarrollo. En estos casos, los riesgos de no tratar la enfermedad de base son significativos. El embarazo se considera de alto riesgo para las recaídas de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, especialmente cuando se interrumpe el tratamiento de mantenimiento. Debe realizarse un análisis de riesgo-beneficio cuando se indica cualquier fármaco en mujeres en edad fértil, que tengan en cuenta los riesgos de teratogénesis, las complicaciones obstétricas, los resultados adversos neonatales o los aspectos negativos sobre el neurodesarrollo. Si el tratamiento farmacológico es la opción más adecuada, debe encararse un enfoque que incluya el monitoreo obstétrico, pediátrico y psiquiátrico si se produce un embarazo.

Se estima que para determinar la asociación entre cualquier fármaco y las malformaciones principales se requieren por lo menos 500 casos y aun más para otras variables.

En esta revisión se analiza el riesgo de teratogenicidad estructural, de eventos obstétricos adversos, los riesgos neonatales, las consecuencias adversas a largo plazo sobre el neurodesarrollo de los antipsicóticos y de otros tratamientos farmacológicos para el trastorno bipolar.

Riesgo de teratogenicidad estructural

Todos los antipsicóticos cruzan la placenta. Los APG comparten la acción sobre el bloqueo del receptor D2 en el cerebro, especialmente en el sistema mesolímbico. En una revisiónbibliográfica completa realizada en 2009 por Einarson y Boskovic, que incluyó trabajos publicados entre 1996 y 2008, no se identificaron riesgos teratogénicos asociados con la administración de los APG disponibles desde hace cuatro décadas como prometazina, clorpromazina, proclorperazina, haloperidol, perfenazina, trifluoperazina, loxapina, tioridazina, flupentixol o flufenazina. Sin embargo, los autores advirtieron sobre los estándares menos rigurosos para la investigación de los estudios incluidos; así como las limitaciones metodológicas.

Los ASG son fármacos más recientes, que comparten un mecanismo de acción que involucra el bloqueo de los receptores de 5-HT(2A). El bloqueo de estos receptores es relativamente potente y se asocia con una ocupación transitoria del receptor D2. En la misma revisión de 2009, también se analizaron los datos disponibles sobre la exposición a los ASG como clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol y no se encontró una asociación clara con malformaciones específicas. No obstante, ningún fármaco alcanzó a los 500 casos necesarios para determinar la asociación con malformaciones.

En un ensayo sueco basado en el Swedish Medical Birth Register se encontró que el uso de antipsicóticos (APG y ASG agrupados) durante el embarazo incrementó el riesgo de malformaciones, en forma leve, pero estadísticamente significativa, especialmente defectos septales ventriculares o auriculares. Ninguno de estos hallazgos fue específico para una droga en particular.

En una revisión más reciente, de 2010, se concluyó que, con los datos disponibles, no pueden hacerse recomendaciones adecuadas sobre el riesgo de malformaciones asociadas con la exposición a los ASG durante el embarazo.

Riesgo de resultados obstétricos adversos

La información disponible indica un riesgo aumentado de complicaciones obstétricas durante el embarazo en mujeres con enfermedades mentales graves, independientemente de la exposición a los agentes antipsicóticos, como alteraciones placentarias, hemorragias antes del parto, bajo peso de nacimiento y retraso del crecimiento intrauterino. Los riesgos potenciales asociados con la administración de antipsicóticos durante el embarazo incluyen la diabetes gestacional, especialmente con los ASG, los cuales aumentan el riesgo de diabetes en la población general de pacientes adultos. También se asociaron con prematuridad, bajo peso y alto peso para la edad gestacional (este último asociado con la diabetes gestacional) y parto por cesárea. No obstante, los ensayos realizados hasta la fecha no realizaron un ajuste adecuado con respecto a la adhesión terapéutica, las comorbilidades psiquiátricas o físicas, el abuso de sustancias y alcohol, tabaquismo y los riesgos inherentes asociados con la enfermedad de base.

Riesgos para el neonato

Debido a la ausencia de estudios sistemáticos, no queda claro con qué magnitud los antipsicóticos pueden complicar el período neonatal. Puede haber un riesgo incrementado de abstinencia neonatal, síntomas extrapiramidales y sedación. La exposición a los antipsicóticos se acopla con la exposición a la enfermedad mental materna y la comorbilidad asociada como los trastornos físicos, las alteraciones nutricionales, el hábito de fumar, el abuso de sustancias y de alcohol y el trauma. Por ende, es muy difícil separar la influencia específica de los antipsicóticos sobre el feto. En la base de datos de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos se registraron 69 casos de síntomas extrapiramidales y de abstinencia con ambos tipos de antipsicóticos. En un estudio referido específicamente a los APG se describió hipertonicidad, temblores y retraso madurativo en neonatos. La duración de los síntomas generalmente es transitoria y breve. Se describió un caso de exposición fetal a fenotiazinas con hipertonicidad durante 10 meses, con desarrollo motor subsecuente normal. Hay muy pocos datos referidos a la toxicidad neonatal en los expuestos a ASG.

En un ensayo publicado en 2007, se encontró un mayor pasaje placentario para olanzapina, seguido por haloperidol, risperidona y quetiapina. Además, se constataron tasas más elevadas de bajo peso de nacimiento, internaciones más frecuentes en terapia intensiva en los neonatos expuestos a olanzapina, aunque no hubo significación estadística.

Riesgos a largo plazo de alteraciones en el neurodesarrollo

En una investigación publicada en 2014, se encontró que los hijos de mujeres con enfermedades psicóticas tuvieron un riesgo aumentado de retraso en las pautas motoras y neurológicas, deficiencias cognitivas generalizadas y dificultades en el aprendizaje y un menor rendimiento en comparación con los controles en tareas neurocognitivas específicas. Sin embargo, en dicho estudio no se tuvieron en cuenta los efectos potenciales de la exposición fetal a los antipsicóticos. La esquizofrenia se asoció con menor sensibilidad materna, con un posible impacto sobre el aspecto emocional de su descendencia.

Hay muy pocos datos que investigaron los efectos sobre el neurodesarrollo de la exposición prenatal a los APG y los ASG. En dos estudios de la década de 1990, no se documentaron efectos adversos sobre el desarrollo neurocognitivo con la exposición prenatal a fenotiazina y prometazina; pero se asociaron con deficiencias metodológicas que limitan la posibilidad de extraer conclusiones. El ensayo más grande sobre la exposición a los APG durante el primer trimestre del embarazo data de 1977 y no se encontraron diferencias en el cociente intelectual a los 4 años entre los 1 309 niños expuestos a los fármacos y los 48 973 no expuestos.

Los dos estudios más recientes (2013 y 2014) evaluaron los efectos de la exposición prenatal a los ASG en un diseño prospectivo y de casos y controles. Ambos encontraron una asociación entre la exposición a los ASG y los retrasos en el desarrollo neuromotor. El ensayo de 2013 también encontró retraso cognitivo, socioemocional y en las conductas adaptativas a los dos meses en los niños expuestos, pero que se resolvieron a los 12 meses. Los autores consideran este hallazgo como alentador, ya que indica que, si bien puede haber un riesgo de retraso, éste no es permanente. No obstante, se requieren investigaciones a largo plazo y que controlen otras variables que pueden impactar sobre el desarrollo del niño.

Otros tratamientos psicofarmacológicos para el trastorno bipolar

Para el trastorno bipolar pueden prescribirse agentes anticonvulsivos como valproato de sodio, carbamazepina y lamotrigina y estabilizadores del estado de ánimo como el litio. Hay pruebas sólidas acerca de una asociación entre algunos anticonvulsivos y el riesgo de malformaciones con el valproato de sodio, con menor rendimiento cognitivo. Con respecto al litio, hay menos pruebas, pero algunas indicaron un riesgo aumentado de malformaciones cardíacas como la anomalía de Ebstein.

Conclusión

En la revisión bibliográfica publicada en 2009 por Einarson y Boskovic no se encontró una evidencia clara de un riesgo aumentado de malformaciones u otros resultados adversos con la exposición prenatal a los antipsicóticos. Hay algunos datos acerca de los riesgos asociados con la exposición a estos agentes y resultados adversos durante el embarazo y los neonatos como prematuridad, alto y bajo peso de nacimiento y diabetes gestacional. En algunas investigaciones se documentaron síndromes de abstinencia y síntomas extrapiramidales en el recién nacido. Los efectos a largo plazo de la exposición a los antipsicóticos sobre el neurodesarrollo no se han aclarado. Cuando se considera la prescripción de antipsicóticos durante el embarazo deben tenerse en cuenta los posibles efectos de la enfermedad psiquiátrica materna de base, especialmente la esquizofrenia y el trastorno bipolar, sobre los resultados obstétricos y neonatales. Es necesaria la realización de más investigaciones de tipo prospectivo y longitudinal, con un seguimiento adecuado para evaluar el neurodesarrollo de los fetos expuestos a antipsicóticos en el período prenatal, con el control por diversas variables de confusión como la enfermedad mental materna, la exposición al alcohol, el tabaquismo, y las sustancias ilícitas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Pediatría - Psiquiatría