Efectos de la Lacosamida en la Enfermedad de Alzheimer

• TITULO : Efectos de la Lacosamida en la Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Bang S, Ambavade S, Ambavade P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Lacosamide Reduces HDAC Levels in the Brain and Improves Memory: Potential for Treatment of Alzheimer’s Disease
• CITA : Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 134:65-69, Jul 2015
• MICRO : En ratones, el tratamiento con lacosamida mejora la memoria, posiblemente mediante la inhibición de la actividad de histona desacetilasas; los hallazgos sugieren que el fármaco podría ser útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

Los trastornos mentales afectan entre el 6% y 7% de la población y se estima que la incidencia aumentará considerablemente en los próximos años. Según el World Health Report de 2001, una de cada cuatro familias tiene, al menos, un pariente con trastornos cerebrales o de la conducta, en la mayoría de los casos sin tratamiento.

Alrededor de 24 000 000 de personas en todo el mundo padecen enfermedad de Alzheimer (EA) y, posiblemente, la cifra se triplique en los próximos treinta años, especialmente en los países en vías de desarrollo.

En la India, la prevalencia de EA entre las personas de más de 60 y más de 80 años es de 5% y 20%, respectivamente; la asistencia de estos enfermos ocasiona costos significativos para los sistemas de salud.

En la EA, un trastorno neurodegenerativo progresivo, que compromete las regiones cerebrales involucradas en el control de la memoria y las funciones cognitivas; en el curso de la enfermedad, el paciente pierde gradualmente la memoria, la capacidad de aprendizaje, de razonamiento, de comunicación y del desempeño para la realización de las actividades cotidianas.

Si bien no se dispone de tratamientos curativos para la EA, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos ha aprobado cinco drogas para el alivio sintomático. Estos fármacos son el donepecilo, la galantamina, la tacrina, la rivastigmina y la memantina. Las primeras cuatro se utilizan para corregir la atrofia del sistema colinérgico y la síntesis disminuida de acetilcolina, mientras que la memantina es un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR) que se utiliza en la EA moderada a grave. La eficacia de todos estos agentes, sin embargo, es limitada.

Las desacetilasas de histonas (histone deacetylase [HDAC]) representan un blanco muy promisorio para la creación de nuevas opciones terapéuticas. La metilación del ADN tendría un papel fisiopatogénico en la EA. Las HDAC regulan la acetilación de histonas y afectan la expresión de ciertos genes.

En un modelo murino de EA, los inhibidores de HDAC (I-HDAC) se asociaron con mejoría de la memoria y la función cognitiva. Los I-HDAC podrían ser utilizados en los pacientes con EA con la finalidad de evitar el deterioro cognitivo. De hecho, estos fármacos suprimen la hiperfosforilación de proteínas tau, inducida por amiloide Aβ. Los I-HDAC además regulan la expresión de diversos genes que participan en la memoria y el aprendizaje.

La lacosamida es un I-HDAC útil en la epilepsia; el fármaco se asocia con aumento de la inactivación lenta de los canales de sodio regulados por voltaje. El fármaco fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la epilepsia en 2008; un estudio de 2006 mostró que la lacosamida también es eficaz para el tratamiento del dolor neuropático en los pacientes con diabetes.

En la presente investigación se analizaron los efectos de la lacosamida sobre la memoria y las correlaciones entre éstos y los niveles cerebrales de HDAC.

Materiales y métodos

El estudio se realizó con ratas Wistar de 150 a 200 g y ratones Swiss de 20 a 30 g, en el laberinto de brazos radiales (radial-arm maze [RAM]), y el laberinto en cruz elevado (elevated plus maze [EPM]) y con la prueba de reconocimiento de objetos. Los animales fueron aleatoriamente asignados a vehículo o al tratamiento con lacosamida en dosis de 10, 30 y 100 mg/kg por vía intraperitoneal, o piracetam en dosis de 300 mg/kg por vía intraperitoneal (seis animales en cada grupo). Todos los animales recibieron escopolamina (3 mg/kg por vía intraperitoneal), un inductor de amnesia, 30 minutos después del tratamiento. La latencia de transferencia (LT) se controló al inicio, a las 3 horas y a las 24 horas.

La primera prueba de identificación de objetos (T1) se realizó inmediatamente después de la administración de escopolamina; se determinó el tiempo de exploración de los objetos. La segunda prueba (T2) se realizó 3 horas después de T1, mientras que la tercera prueba (T3) se efectuó a las 24 horas de T1. Se compararon los resultados con los objetos nuevos y los conocidos.

Para la prueba de la acetilcolinesterasa (AChE), los animales se dividieron en tres grupos; los del primer grupo recibieron vehículo, mientras que los de los grupos 2 y 3 fueron tratados con lacosamida en dosis de 10 y 30 mg/kg por vía intraperitoneal, respectivamente. A los 30 minutos recibieron escopolamina (3 mg/kg), y 20 minutos más tarde fueron sacrificados; se aisló la corteza cerebral y se midió la actividad AChE mediante densidad óptica por mg (absorbancia a 412 nm).

Para el ensayo de HDAC 1, los animales se dividieron en tres grupos (vehículo, lacosamida 10 mg/kg o lacosamida, 30 mg/kg). A los 30 minutos, los animales fueron sacrificados y se obtuvieron muestras de la corteza cerebral; en el sobrenadante del homogeneizado tisular se realizó enzimoinmunoensayo.

Resultados

En el EPM, los animales tratados con escopolamina presentaron aumento de la LT a las 3 horas y disminución a las 24 horas. El tratamiento con lacosamida (10 y 30 mg/kg) se asoció con una reducción, dependiente de la dosis, en la LT a las 3 y a las 24 horas. Se comprobó una disminución significativa (p < 0.01) en la LT a las 3 y a las 24 horas de la administración de lacosamida, en dosis de 30 mg/kg, en comparación con los animales con amnesia inducida por escopolamina. La administración de piracetam, en dosis de 300 mg/kg, redujo significativamente (p < 0.01) la LT a las 3 y a las 24 horas, en comparación con los animales tratados con escopolamina.

En la prueba de reconocimiento de objetos, el tratamiento con lacosamida, en dosis de 30 mg/kg, indujo un aumento significativo del tiempo de permanencia con objetos familiares y un descenso sustancial del tiempo con los objetos no familiares, a las 24 horas (p < 0.05). El tratamiento con piracetam, en dosis de 300 mg/kg, aumentó considerablemente (p < 0.01) el tiempo de permanencia con los objetos familiares y redujo, de manera significativa, el tiempo con los objetos no familiares a las 3 y a las 24 horas.

En el RAM, los animales que recibieron lacosamida en dosis de 30 mg/kg tuvieron una disminución significativa del tiempo en el brazo no cebado a la hora, a las 3 horas y a las 24 horas; en cambio, en tiempo de permanencia en el brazo cebado no se modificó en ningún momento de valoración, de manera independiente de la dosis de lacosamida. Luego del tratamiento con piracetam se observó un descenso significativo (p < 0.01) del tiempo de permanencia en el brazo no cebado en todos los momentos de valoración, sin cambios en el tiempo en el brazo cebado, en ningún momento, respecto del grupo control.

En comparación con el grupo control, el número de errores disminuyó significativamente a la hora, a las 3 horas y a las 24 horas del tratamiento con lacosamida en dosis de 30 mg/kg y piracetam, en dosis de 300 mg/kg (p < 0.05 y p < 0.01, en ese orden). Los animales tratados con 3 y 10 mg/kg no presentaron cambios significativos en el número de errores.

El tratamiento con lacosamida, en dosis de 10 y 30 mg/kg, se asoció con disminución dependiente de la dosis de los niveles de AChE en la corteza cerebral; sin embargo, respecto del grupo control, las modificaciones no fueron significativas.

Los animales tratados con 10 y 30 mg/kg de lacosamida presentaron una disminución de los niveles de HDAC 1 en la corteza cerebral; las disminuciones se vincularon con la dosis. El efecto sólo fue significativo, respecto de los grupos control, en los animales que recibieron 30 mg/kg de lacosamida.

Discusión

La lacosamida es un inhibidor de HDAC, aprobado en 2008 por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de la epilepsia. La HDAC cumple un papel importante en la memoria y la demencia, en la EA.

La escopolamina compromete la memoria y el proceso de aprendizaje, por medio de sus efectos antagonistas sobre los receptores muscarínicos colinérgicos. Las neuronas colinérgicas en el sistema nervioso central participan en el proceso de aprendizaje y la memoria; de hecho, en la disfunción del sistema nervioso central relacionada con la edad y en las primeras etapas de la EA se compromete la neurotransmisión colinérgica.

El EPM, un modelo de comportamiento exteroceptivo, permite evaluar la referencia espacial y la memoria operativa, ya que valora la integridad de la corteza frontal, la corteza entorrinal y el hipocampo. La disminución de la LT a las 3 y a las 24 horas en los animales tratados con 30 mg/kg de lacosamida indica mejoría de la memoria; la dosis más baja no se asoció con cambios significativos, en tanto que la dosis más alta indujo mareos y afectó la motilidad. Los efectos observados con la lacosamida fueron similares a los que se obtuvieron con el piracetam, un fármaco que mejora el desempeño cognitivo en diversos modelos experimentales.

La prueba de reconocimiento de objetos se utilizó para conocer el comportamiento exploratorio innato; el tiempo que los animales pasan con objetos nuevos o familiares refleja el estado de la memoria. Las ratas tratadas con 10 y 30 mg/kg de lacosamida pasaron más tiempo con los objetos familiares, en comparación con el grupo control, tratado con escopolamina; los resultados en conjunto sugirieron retención de la memoria a corto y largo plazo; este último efecto fue, incluso, más pronunciado.

El RAM se utiliza para conocer la referencia espacial y la memoria operativa en la corteza frontal, la corteza entorrinal y el hipocampo. Mediante la memoria de referencia, los animales evitan ingresar en los brazos del laberinto sin comida (no cebados). Los resultados globales en esta prueba sugieren que la lacosamida se asocia con aumento o preservación de la memoria espacial y operativa. El tratamiento con piracetam se consideró el control positivo.

Conclusión

Los efectos experimentales de la lacosamida se correlacionaron con una reducción de los niveles de HDAC en la corteza cerebral. Otros inhibidores de HDAC, como el valproato de sodio, inducen mejoras en la memoria y la función cognitiva. La información en conjunto sugiere que estos agentes podrían ser útiles en diversos trastornos neurodegenerativos, como la EA, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

En este modelo murino, el tratamiento con lacosamida en dosis de 30 mg/kg se asocia con efectos positivos sobre la memoria, como consecuencia de la inhibición de la actividad de HDAC. La administración de dosis más altas, sin embargo, se asoció con mareos o sedación.

Especialidad: Bibliografía - Neurología