Efectos de la Metformina en los Pacientes con Enfermedad de Huntington

• AUTOR : Hervás D, Fornés-Ferrer V, Vázquez-Manrique R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Metformin Intake Associates with Better Cognitive Function in Patients with Huntington’s Disease
• CITA : Plos One 12(6):1-11, Jun 2017
• MICRO : El presente estudio transversal demuestra, por primera vez, que el tratamiento con metformina mejora la función cognitiva en los pacientes con enfermedad de Huntington. En cambio, no se encontraron diferencias importantes en la función motora.

 

Introducción

La expansión del triplete CAG en el primer exón del gen de huntingtina (htt) es el trastorno genético responsable de la enfermedad de Huntington (EH), una entidad neurodegenerativa que se hereda en forma dominante. Este gen codifica para una proteína citosólica, la huntingtina (Htt), cuya función todavía no se conoce.

Las expansiones del triplete CAG que se observan en los pacientes con EH se asocian con la producción de secuencias de poliglutamina (poliQ), las cuales incluyen 36 o más residuos de glutamina; el resultado final es la síntesis de Htt tóxica.

La Htt mutante (Httm) tiende a formar agregados entre sí y con otras proteínas; sin embargo, se desconoce si la agregación de Httm es causa o consecuencia de la enfermedad. Incluso así, las alteraciones resultantes de la función celular se asocian con efectos muy importantes en las neuronas, con degeneración y muerte neuronal.

La pérdida de neuronas ocasiona corea, uno de los síntomas característicos de la EH; los trastornos psiquiátricos y el deterioro cognitivo también están presentes en estos pacientes. El compromiso cognitivo puede aparecer muchos años antes que los trastornos motores.

La proteína quinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK) es un blanco terapéutico en la EH, ya que su activación se asocia con mayor supervivencia neuronal y depuración de la Httm. La activación de AMPK inducida antes de la aparición de las anormalidades funcionales y la muerte celular ejercería efectos neuroprotectores, tal como se observa en el modelo de EH temprana en Caenorhabditis elegans, un nematodo con expresión de poliQ, y en las neuronas del estriado de ratones Hdh111Q.

La metformina es un agente hipoglucemiante comúnmente utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2; este agente se asocia con activación de AMPK. En diversos modelos experimentales de EH, la metformina se asoció con efectos beneficiosos. Por ejemplo, en el parásito Caenorhabditis elegans, con expresión de poliQ tóxica en las neuronas, la exposición a la metformina reduce el daño neuronal; asimismo, en células del estriado de ratones Hdh111Q, la incubación con metformina se acompaña de menor muerte celular. En el modelo murino R6/2 de EH, los animales macho tratados con metformina tienen una supervivencia sustancialmente más prolongada. Por el contrario, se han observado formas de AMPK con activación exagerada en el tejido cerebral de los enfermos con EH. Por lo tanto, es posible que la activación de la quinasa en las fases tardías de la EH ejerza efectos deletéreos; entonces, la AMPK sería un blanco terapéutico en las fases tempranas de la enfermedad.

El deterioro cognitivo es característico de la progresión de la EH; en este escenario, las mejorías observadas en la función cognitiva podrían ser el reflejo de cierta protección neuronal. Un número considerable de pacientes con EH tiene, también, diabetes y recibe tratamiento con metformina. La cohorte del Enroll-HD, un estudio observacional internacional en la EH, permite analizar la posible asociación entre el uso de metformina y el desempeño cognitivo en los pacientes con EH.

Pacientes y métodos

Fueron estudiados controles y pacientes con EH reclutados en el Enroll-HD; 7000 de ellos recibían tratamiento farmacológico. Las alteraciones motoras se valoraron con el Unified Huntington’s Disease Rating Scale – total motor score (UHDRS-TMS). El desempeño cognitivo se conoce con el puntaje cognitivo de la UHDRS, una sumatoria de los puntajes de distintos dominios: Verbal Fluency Test (FAS), el Stroop word naming, el Stroop color naming, el Stroop interference, y el Symbol Digit Modality Test (SDMT). También se utilizaron los datos de las partes A y B del Trail Making Test. Se realizaron modelos de regresión, con la inclusión de la edad, el índice de masa corporal y el nivel educativo.

Resultados

El Enroll-HD surge a partir de la integración de dos estudios de observación en la EH, el REGISTRY de Europa y el COHORT, de Norteamérica y Australia; la metodología para el registro de los datos permite un abordaje homogéneo. En la base de datos se registran los pacientes con EH, los portadores del alelo mutante del gen htt, es decir las personas con 36 o más secuencias CAG, y controles. El registro también aporta información sobre el nivel educativo, el consumo de drogas ilícitas, las enfermedades y los tratamientos, entre otros factores. El Enroll-HD incluye una amplia batería de pruebas cognitivas y motoras; en el presente estudio se aplicaron modelos lineales para comparar la función cognitiva entre los pacientes tratados con metformina y los sujetos que no recibieron este fármaco.

La muestra para los análisis abarcó 7000 personas registradas en la cohorte del Enroll-HD, para quienes se dispuso de información sobre los tratamientos recibidos. El 62.1% (n = 4345) presentaba EH franca, el 18.2% (n = 1271) estaba en la etapa previa a la enfermedad clínica, y el resto, 19.7% (n = 1384), fueron controles. El 7.4% de los controles y el 2.8% de los enfermos con EH recibían metformina, como tratamiento de la diabetes. El espectro de edad de los controles y los pacientes fue similar, aunque los sujetos que recibían metformina tenían, en promedio, 5 a 10 años más. El 64.8% (n = 4345) de los portadores del alelo mutante (más de 35 secuencias CAG) presentaban anormalidades motoras y fueron incluidos en el análisis. El número promedio de repeticiones CAG en la población portadora del alelo mutante fue de 43.6.

Los pacientes con anormalidades motoras presentaron puntajes más bajos en todas las pruebas cognitivas, como también puntajes más altos en escala motora UHDRS, en comparación con los portadores de mutaciones, pero asintomáticos, y los controles no portadores; en estos dos últimos grupos, los puntajes de las escalas fueron similares.

Los sujetos del grupo control tratados con metformina presentaron peores puntajes cognitivos, en comparación con los pacientes que no recibían esta droga; este hallazgo sugiere que la diabetes se asocia con consecuencias desfavorables sobre la función cognitiva. Por el contrario, entre los pacientes con EH con anormalidades motoras, el tratamiento con metformina se asoció con mejores puntajes cognitivos, en comparación con los enfermos no tratados con metformina.

En el estudio Enroll-HD se aplican pruebas neuropsicológicas específicas para valorar las funciones cognitivas. La función operativa se determina con el Verbal Fluency, el Trail Making (parte B) y el Stroop-interference. La memoria operativa y la atención de los pacientes y los controles se valoran por medio del SDMT, en tanto que la velocidad de procesamiento se estudia con el Stroop-Word Reading y el Stroop-Colour Naming. En el Enroll, las comparaciones entre los enfermos con EH tratados con metformina y los sujetos con EH no tratados con este agente no fueron posibles ya que todos los pacientes que recibieron metformina fueron diabéticos y se sabe que la diabetes afecta desfavorablemente los resultados de las pruebas cognitivas. Por lo tanto, y de manera alternativa, se asumió que la diabetes comprometería de igual forma el rendimiento cognitivo de los enfermos con EH y los pacientes sin EH; si la metformina ejerce efectos positivos en los pacientes con EH, los efectos del fármaco serían diferentes en los pacientes con EH y los enfermos sin EH. Específicamente se analizó si la metformina se asocia con menor desempeño cognitivo en los casos sin EH, como consecuencia de la diabetes. En cambio, la terapia con metformina se asociaría con mejor rendimiento cognitivo (o al menos no se asociaría con rendimiento cognitivo más bajo) en los pacientes con EH.

Por ende se analizaron las diferencias entre los pacientes con EH y anormalidades motoras tratados con metformina y los enfermos con características similares, no tratados con metformina. Los modelos lineales para cada prueba cognitiva y para el componente cognitivo de la UHDRS mostraron interacciones estadísticamente significativas entre el tratamiento con metformina y la EH, en la Verbal Fluency (p = 0.004), la Stroop-interference (p < 0.001), el SDMT (p < 0.001) y el Trailing Making (p = 0.002). La misma tendencia se observó en la Stroop Word Reading (p = 0.053) y la Stroop Colour naming (p = 0.058).

Debido a que la ingesta de metformina mostró una interacción sustancial con el mejor desempeño cognitivo en los enfermos con EH, se analizaron las vinculaciones con la función motora. Si bien los resultados estuvieron a favor de la metformina, las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0.09).

Discusión

En el presente análisis estadístico de la cohorte del Enroll-HD se evaluó la posible relación entre la ingesta de metformina y el estado cognitivo, en pacientes con EH, mediante la aplicación de distintos modelos lineales. Se observó que en los enfermos +con EH, el uso de metformina se asocia con mejor desempeño en las pruebas cognitivas; en cambio, no se encontraron diferencias importantes en la función motora.

La metformina representa la droga de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2; también se la utiliza en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y en los enfermos con enfermedad cardiovascular y cáncer. Los mecanismos involucrados en los beneficios observados no se conocen con precisión, pero es posible que los efectos pleiotrópicos de la droga en las células y los tejidos sean importantes en este sentido. Por ejemplo, la metformina aumenta la sensibilidad de las células a la insulina y facilita la captación de glucosa, mediante la activación de sus transportadores. Asimismo, la metformina es un inhibidor leve del complejo I de la cadena de transferencia de electrones en las mitocondrias, cuyo resultado es la reducción de los niveles de ATP, el aumento de la concentración de AMP y la activación de la AMPK. En los modelos murinos de enfermedad de Parkinson, la metformina se asocia con efectos protectores sobre las neuronas dopaminérgicas, mediante la activación de la autofagia dependiente de AMPK.

Aunque la diabetes se asocia con compromiso cognitivo, los pacientes con EH tratados con metformina presentaron puntajes sustancialmente más favorables en las pruebas cognitivas. La información en conjunto proporcionada por el presente estudio de observación y los trabajos preclínicos pone de manifiesto la necesidad de realizar más estudios para comprender los mecanismos involucrados en los beneficios de la metformina, no relacionados con el control de la glucemia.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología