Efectos de la Rosiglitazona sobre la Composición Corporal y las Adipoquinas

• TITULO : Efectos de la Rosiglitazona sobre la Composición Corporal y las Adipoquinas
• AUTOR : Punthakee Z, Alméras N, Gerstein H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Impact of Rosiglitazone on Body Composition, Hepatic Fat, Fatty Acids, Adipokines and Glucose in Persons With Impaired Fasting Glucose or Impaired Glucose Tolerance: A Sub-Study of the DREAM Trial
• CITA : Diabetic Medicine 31(9): 1086-1092, Sep 2014
• MICRO : En los pacientes con hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa, el tratamiento con rosiglitazona se asocia con reducciones relativas del contenido de grasa hepática y visceral, aumento de la grasa subcutánea e incrementos de los niveles séricos de adiponectina.

 

Introducción

La obesidad y, especialmente, los depósitos ectópicos de grasa en el tejido adiposo visceral, los músculos y el hígado, representan factores importantes como predictores de la aparición de diabetes tipo 2. Los agonistas de los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-g) ejercen efectos favorables, a corto plazo, sobre el tejido adiposo.

Las tiazolidinedionas aumentan el contenido de grasa corporal total, pero el incremento predomina en el tejido subcutáneo; la grasa visceral, en cambio, se reduce o no se modifica. Estas modificaciones se reflejan en la reducción de los depósitos de grasa ectópica en el hígado. Las tiazolidinedionas también se asocian con un aumento de los niveles circulantes de adiponectina, mientras que la concentración de interleuquina (IL) 6 y de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) disminuye. Sin embargo, los efectos de las tiazolidinedionas sobre la composición corporal y la concentración de las adipoquinas, más allá del año de tratamiento, se conocen muy poco. La acción de estos fármacos en sujetos sanos y en pacientes con hiperglucemia o intolerancia a la glucosa tampoco ha sido establecida.

En el estudio Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM), el tratamiento con rosiglitazona redujo significativamente (un 60%) la aparición de diabetes tipo 2 y aumentó los índices de normalización de la glucemia un 70%, en comparación con el placebo, en pacientes con hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa (HA/IG). Estos efectos favorables sobre la homeostasis de la glucemia se asociaron con incrementos sustanciales del peso corporal, pero con disminución del cociente de la circunferencia de la cintura y la cadera. Asimismo, el tratamiento disminuyó los niveles séricos de alanina-aminotransferasa (un marcador del depósito hepático de grasa). Como consecuencia de los cambios observados en el DRAEM, se realizó el presente subestudio para conocer, con mayor precisión, los efectos de la terapia con tiazolidinedionas sobre la composición corporal determinada con estudios por imágenes. Los autores analizaron la hipótesis de que, en los pacientes con HA/IG, la terapia prolongada con tiazolidinedionas se asocia con menor depósito visceral y hepático de grasa, aumento del depósito de grasa subcutánea, incremento de los niveles séricos de adiponectina, y reducciones de la glucemia y de la concentración plasmática de ácidos grasos libres (AGL), IL-6, TNF-a y glucosa.

 

Diseño de la investigación y métodos

El DREAM incluyó a 5 269 hombres y mujeres de 30 años o más con HA/IG, sin antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica. Los participantes, reclutados entre 2001 y 2003, fueron asignados al tratamiento con rosiglitazona (4 mg por día durante los primeros 2 meses y, luego, 8 mg diarios) o placebo, y a ramipril (15 mg por día) o placebo, en un diseño factorial de 2 x 2. Los controles se realizaron cada 6 meses; se tomaron muestras de sangre en ayunas y a las 2 horas de la prueba de tolerancia oral a la glucosa, al inicio y al final del estudio.

Para la valoración de las áreas de grasa abdominal subcutánea y visceral se obtuvieron, en la TC, cortes de 10 mm a nivel del espacio intervertebral L4-L5. El tejido adiposo abdominal se identificó como aquellas áreas con atenuación de -190 a -30 unidades Hounsfield (HU); se calculó el cociente entre la grasa abdominal visceral y la grasa abdominal subcutánea.

Para la estimación de la grasa hepática se obtuvieron cortes transversales de 10 mm a nivel del espacio intervertebral T11-T12. Se calculó la media de HU del hígado y del bazo y, a partir de las atenuaciones promedio en ambas localizaciones, el cociente hepatoesplénico. La media de HU más baja refleja mayor contenido graso. El cociente se correlaciona bien con la histopatología hepática y fuertemente (r = -0.86) con el contenido hepático de grasa en la histomorfometría. Mediante DXA, se conoció la masa grasa total (kg y %) y la grasa de los miembros inferiores.

Las comparaciones entre los enfermos asignados a rosiglitazona y a placebo se conocieron con pruebas de la t o de la chi al cuadrado; mediante modelos de regresión lineal se determinó la relación entre la terapia y los cambios en los niveles de las adipoquinas, en el contenido corporal de grasa y en los niveles de glucemia, con ajuste según la asignación al tratamiento con ramipril, la edad, el sexo, el IMC basal y los cambios en los AGL y las concentraciones de adiponectina, TNF-a e IL-6.

 

Resultados

El presente subestudio incluyó a 190 participantes del DREAM (88 pacientes tratados con rosiglitazona y 102 asignados a placebo). Los análisis finales se realizaron en 128 sujetos para quienes se dispuso de la totalidad de los datos bioquímicos y de los estudios por imágenes.

Los enfermos fueron seguidos durante 3.5 años, en promedio; al inicio del estudio no se observaron diferencias significativas entre los enfermos asignados a rosiglitazona o a placebo; el 96% y 97% de los pacientes, respectivamente, refirieron una adhesión a la terapia del 80% o más alta. Al final del estudio, la dosis diaria promedio de rosiglitazona fue de 7.66 mg. Ningún sujeto asignado a placebo recibió tiazolidinedionas durante la investigación.

Al final del estudio, la ganancia de peso corporal total (PCT) y el PCT fueron 3.4 kg (p = 0.005) y 6 kg (p = 0.02) más altos, respectivamente, en el grupo de rosiglitazona que en el grupo de placebo. La masa total de grasa, valorada con DXA, fue 4.1 kg (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2.1 a 6.2; p < 0.0001) más elevada en los enfermos asignados a rosiglitazona que en los que recibieron placebo, al final del protocolo y luego del ajuste según la edad, el sexo, el IMC basal y la asignación a ramipril. No se observaron diferencias sustanciales entre los grupos en la masa magra obtenida en la DXA.

En los modelos con ajuste no se detectaron diferencias en el área de grasa visceral abdominal entre los grupos; al considerar, también, la masa grasa corporal total final, el área de grasa abdominal visceral fue de 23 cm² menos (IC 95%: 5 a 41; p = 0.01) en el grupo de rosiglitazona. El tratamiento con rosiglitazona también se asoció con una reducción del cociente de grasa abdominal visceral y grasa abdominal subcutánea de 0.104 (IC 95%: 0.027 a 0.181; p = 0.008), en comparación con el placebo, y con un incremento del cociente de atenuación hepatoesplénico en 0.08 (IC 95%: 0.01 a 0.15; p = 0.02). Los resultados en conjunto sugieren una reducción relativa del contenido hepático de grasa respecto de la grasa corporal total. Los efectos de la rosiglitazona sobre estas variables de distribución de la grasa desaparecieron luego del ajuste según los cambios en los AGL y las modificaciones de la adiponectina en ayunas.

Los indicadores de grasa subcutánea y de grasa subcutánea abdominal valorados con TC y la grasa de los miembros inferiores, determinada con DXS, fueron 31 cm² (IC 95%: 9 a 53, p = 0.007) y 1.9 kg (IC 95%: 1 a 2.7; p < 0.0001) más altos, respectivamente, en los enfermos asignados a rosiglitazona luego de considerar la edad, el sexo, el IMC basal y la asignación a ramipril. Sin embargo, las asociaciones entre la terapia con rosiglitazona y los compartimientos de grasa subcutánea se atenuaron al considerar la masa grasa corporal total. En cambio, el ajuste según los niveles de las adipoquinas no se asoció con modificaciones sustanciales.

En el grupo de rosiglitazona se comprobó un aumento sustancial de los niveles de adiponectina; después de considerar la edad, el sexo, el IMC basal y la asignación a ramipril, la rosiglitazona incrementó los niveles de adiponectina 14.9 µg/ml respecto del placebo (IC 95%: 11.1 a 18.7; p < 0.0001). El fármaco no produjo cambios importantes en los AGL, TNF-a o IL-6. Las vinculaciones se observaron antes y después del ajuste según la edad, el IMC y la asignación a ramipril.

El tratamiento con rosiglitazona redujo significativamente los niveles de la glucemia en ayunas y a las 2 horas de la sobrecarga. En los modelos finales con ajuste, la rosiglitazona disminuyó la glucemia en ayunas 0.36 mmol/l en comparación con el placebo (IC 95%: 0.16 a 0.56; p = 0.0004) y la glucemia a las 2 horas de la prueba de tolerancia en 1.21 mmol/l respecto del placebo (IC 95%: 0.51 a 1.91; p = 0.0008). Estas disminuciones no dependieron de los efectos del fármaco sobre la grasa corporal total, la grasa subcutánea, la grasa hepática, la grasa visceral y los niveles de adiponectina.

 

Discusión y conclusiones

En el presente subestudio del DREAM, la administración de rosiglitazona durante 3.5 años, en promedio, se asoció con cambios significativos en la distribución de la grasa corporal y en los niveles séricos de adiponectina. En estudios previos se comprobó un aumento en la concentración de adiponectina hasta un año después de comenzado el tratamiento, mientras que el presente trabajo indica que los efectos de la rosiglitazona persisten, al menos, durante 3.5 años. Por el contrario, la concentración plasmática de IL-6 y TNF-a fue semejante en los 2 grupos. Los resultados de trabajos anteriores que evaluaron los efectos de la rosiglitazona sobre las adipoquinas proinflamatorias mostraron resultados heterogéneos. La información en conjunto sugiere que las tiazolidinedionas no ejercerían una acción antiinflamatoria directa, pero sí efectos asociados con la normalización de la fisiología del tejido adiposo.

Los pacientes del presente trabajo asignados a rosiglitazona evidenciarion un aumento significativo de la grasa subcutánea abdominal y de los miembros inferiores; sin embargo, el ajuste según el contenido total de grasa prácticamente eliminó las diferencias, de modo que los efectos del fármaco podrían atribuirse al aumento de la grasa subcutánea. No se encontraron diferencias absolutas en el área de grasa visceral o hepática entre los grupos. No obstante, el cociente de grasa visceral/grasa subcutánea fue inferior luego del tratamiento con rosiglitazona, fenómeno que sugiere una redistribución de la grasa.

Los resultados en conjunto indican que, en el contexto de la hiperglucemia, todas las tiazolidinedionas inducen el pasaje de grasa desde los depósitos viscerales y hepáticos al tejido subcutáneo. Este efecto mejoraría el daño hepatocelular, a juzgar por las reducciones de los niveles de alanina-aminotransferasa registrados en el estudio DREAM.

Los hallazgos del presente trabajo también sugieren que los efectos de la rosiglitazona sobre la grasa visceral y hepática se vinculan a la actividad sobre la adipnectina. Por ende, el incremento de esta última podría considerarse un marcador de los efectos de la rosiglitazona sobre los depósitos de grasa ectópicos a largo plazo. Por el momento, se desconoce si los cambios en los depósitos de grasa obedecen a modificaciones en la adiponectina o viceversa. Asimismo, los efectos hipoglucemiantes de la rosiglitazona se relacionaron con los incrementos de la adiponectina, pero no fueron totalmente atribuibles a estos últimos. Los estudios experimentales en músculo e hígado señalan que la acción hipoglucemiante de las tiazolidinedionas parece obedecer a efectos directos y, también, independientes del PPAR-g.

En conclusión, en el presente trabajo, la rosiglitazona se asoció con cambios a largo plazo en los niveles de adiponectina en la grasa subcutánea y, luego de considerar el contenido total de grasa, en la cantidad relativa de grasa visceral y hepática. Sin embargo, ninguno de estos marcadores refleja las mejoras en el metabolismo de la glucosa observadas en los pacientes con HA/IG tratados con ese fármaco.

Las tiazolidinedionas no están aprobadas para la prevención de la diabetes y su utilización en los enfermos diabéticos se ha reducido en forma considerable por diferentes motivos. Incluso así, los hallazgos encontrados en la presente ocasión ayudan a comprender mejor cómo las modificaciones del tejido graso visceral y hepático influyen en el riesgo de aparición de la diabetes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología