Efectos de la Rotigotina sobre la Fragmentación del Sueño en los Pacientes con Enfermedad de Parkinson

• TITULO :Efectos de la Rotigotina sobre la Fragmentación del Sueño en los Pacientes con Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : Pagonabarraga J, Piñol G, Kulisevsky J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Transdermal Rotigotine Improves Sleep Fragmentation in Parkinson’s Disease: Results of the Multicenter, Prospective SLEEP-FRAM Study
• CITA : Parkinson’s Diseases (131508): 1-7 2015
• MICRO : En los pacientes con enfermedad de Parkinson y fragmentación del sueño, el tratamiento con rotigotina, en parches transdérmicos, mejora sustancialmente el trastorno del sueño y los factores contribuyentes, es decir los síntomas motores nocturnos, la nocturia y las manifestaciones similares a las del síndrome de piernas inquietas.

Introducción 

Los trastornos del sueño son comunes en los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), con una frecuencia estimada hasta del 70% en las etapas iniciales e intermedias de la enfermedad, y de casi el 90% en los sujetos con EP de larga evolución. El tratamiento apropiado de los trastornos del sueño es importante para evitar las consecuencias sobre la calidad de vida y los trastornos asociados. La presencia y la gravedad de la alteración del sueño predicen el deterioro de la calidad de vida, la angustia, la gravedad de las manifestaciones clínicas no motoras y las consecuencias adversas que la enfermedad ejerce sobre las personas que asisten a los enfermos.

La fragmentación del sueño (FS) es el trastorno del sueño más común en los pacientes con EP. La FS se define en presencia de despertares frecuentes, involuntarios y recurrentes que interrumpen el mantenimiento normal del sueño. En un estudio, la frecuencia de sueño fragmentado fue del 35% al 50% en el transcurso de los primeros 5 años de la EP, pero aumentó al 60% y 70% después de 10 años de seguimiento.

La recurrencia nocturna de los síntomas propios de la EP, la apnea del sueño intercurrente y la nocturia son algunos de los factores que participan en la FS, en los enfermos con EP. Por el momento no se dispone de recomendaciones terapéuticas específicas; sin embargo, los agentes dopaminérgicos de acción prolongada serían especialmente útiles en estos pacientes. La estimulación dopaminérgica sostenida que se logra con diversas estrategias farmacológicas (apomorfina nocturna, infusión intestinal continua de gel con levodopa/carbidopa) sería particularmente beneficiosa para mejorar la FS, en relación con la mejoría de los síntomas motores de la EP durante la noche.

La rotigotina es un agonista de los receptores de dopamina no ergolínico, disponible en parches transdérmicos para uso diario, asociados con niveles plasmáticos sostenidos del fármaco durante 24 horas. En el estudio RECOVER, el tratamiento con parches transdérmicos de rotigotina se asoció con mejoría importante de los síntomas motores nocturnos y de la calidad global del sueño; sin embargo, no se observaron beneficios en el mantenimiento del sueño o la nocturia.

El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia de la rotigotina sobre la FS en pacientes con EP que referían despertares nocturnos. Con el propósito de describir mejor los distintos problemas del sueño que pueden influir en la FS se creó el Parkinson’s Disease Sleep Fragmentation Questionnaire (PD-SFQ), con un puntaje más amplio (0 a 24 puntos), en comparación con la escala tradicional Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2). El PD-SFQ incluye dominios que permiten analizar el número de despertares por noche, la nocturia, los síntomas similares a los del síndrome de piernas inquietas (S-SPI) y la acinesia nocturna. También se evaluaron las relaciones entre la FS, valoradas con el dominio de mantenimiento del sueño de la PDSS-2, los distintos trastornos del sueño y su respuesta al tratamiento con rotigotina.

Pacientes y Métodos 

En el estudio prospectivo, abierto, de observación y multicéntrico se incluyeron pacientes con diagnóstico de EP, asistidos en centros de España. Los enfermos fueron reclutados en un período de 6 meses y fueron seguidos durante 3 meses. Los participantes debían referir trastornos del sueño (interrupción del sueño o despertares) en las 4 semanas previas al estudio. Además, los agonistas dopaminérgicos debían considerarse la mejor opción terapéutica para los síntomas motores de la EP. Se tuvieron en cuenta los antecedentes clínicos de la enfermedad y los tratamientos indicados (levodopa y agonistas dopaminérgicos en dosis equivalentes de levodopa). Las dosis de las drogas debían haber permanecido estables en las 4 semanas previas. Los pacientes podían estar tratados con otros agonistas dopaminérgicos, en forma de monoterapia o en combinación con levodopa, inhibidores de la monoaminooxidasa B o inhibidores de la catecol-O-metil transferasa o amantadina. Se excluyeron los enfermos con parkinsonismo atípico o secundario y los pacientes con trastornos psiquiátricos mayores, entre otros criterios de exclusión.

Los efectos de la rotigotina sobre la FS se identificaron con el puntaje de la subescala de mantenimiento del sueño de la PDSS-2, al inicio y a los 3 meses. Los síntomas motores se analizaron con la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III (UPDRS-III), en tanto que los síntomas depresivos se evaluaron con la Geriatric Depression Scale (GDS-15).

El PD-SFQ se aplicó para describir distintos trastornos del sueño, posiblemente vinculados con la FS. A diferencia de la PDSS-2 que permite conocer la frecuencia de trastornos del sueño por semana, el PD-SFQ valora los episodios de despertares, nocturia, S-SPI y rigidez nocturna por noche.

Los pacientes fueron tratados con parches diarios de rotigotina durante 3 meses. Al mes fueron contactados telefónicamente para conocer los posibles efectos adversos y la función motora. En ese momento, la dosis de rotigotina pudo ser ajustada. Al inicio y a los 3 meses, los pacientes completaron la UPDRS-III, la GDS-15, la PDSS-2 y el PD-SFQ. El puntaje total de la PDSS-2 se utilizó para valorar la calidad global del sueño, en tanto que las subescalas permitieron conocer la eficiencia del sueño (secciones 1 a 14), el mantenimiento del sueño (sección 3), los S-SPI (secciones 4 y 5), los síntomas motores nocturnos (secciones 9 a 13) y la nocturia (sección 8).

Los puntajes de la PDSS-2, al inicio y a los 3 meses, fueron el criterio principal de valoración. Los cambios en las restantes escalas fueron criterios secundarios de análisis. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t y de Wilcoxon; se aplicaron modelos lineales generalizados para mediciones repetidas y modelos de regresión para identificar las variables afectadas por varios factores y las interacciones entre éstos.

Resultados

Fueron evaluados 62 pacientes de 70.2 años en promedio con EP y FS; el 66% de la muestra fue de sexo masculino. Al inicio, los enfermos estaban tratados con una dosis media de rotigotina de 8.5 mg por día. Antes de comenzar el tratamiento con rotigotina, 34 pacientes utilizaban levodopa y un agonista dopaminérgico, 12 recibían sólo levodopa, 8 utilizaban monoterapia con agonistas dopaminérgicos y 8 no usaban ningún fármaco. Todos los enfermos tratados con agonistas dopaminérgicos recibían agentes de liberación prolongada. Cinco enfermos recibían entacapona; el número de pacientes tratados con rasagilina fue similar en todos los grupos.

Al final del estudio, la dosis promedio de rotigotina fue de 8.9 mg diarios; dos enfermos interrumpieron el protocolo en forma prematura por náuseas y vómitos.

A los 3 meses de terapia, la rotigotina mejoró significativamente la FS en la subescala de mantenimiento del sueño de la PDSS-2. Los puntajes totales de la PDSS-2 y de la UPDRS-III también mejoraron sustancialmente con el tratamiento con rotigotina (p < 0.0001 y p < 0.001, respectivamente). Se comprobó una mejora moderada en la GDS-15 (p < 0.043), luego de 3 meses de tratamiento con rotigotina. No se observaron interacciones relevantes entre la mejora en el mantenimiento del sueño en la PDSS y los cambios a los 3 meses en la UPDRS-III (p = 0.21), los puntajes basales de la Hoehn & Yahr (H&Y; p = 0.91) y la duración de la enfermedad (p = 0.22).

En la PDSS-2 se comprobaron mejoras significativas, en respuesta al tratamiento con rotigotina, en los síntomas motores nocturnos (p < 0.0001), los S-SPI (p < 0.005) y la nocturia (p = 0.004), respecto de los valores basales.

Las mejoras en la calidad global del sueño (valoradas con el puntaje total de la PDSS-2) se correlacionaron con las disminuciones promedio del puntaje de los síntomas motores nocturnos (r = 0.80; p < 0.001), los S-SPI (r = 0.73; p < 0.001) y el puntaje de la subescala de mantenimiento del sueño de la PDSS-2 (r = 0.56; p < 0.001). Las modificaciones en la GDS-15 también contribuyeron en la mejor calidad del sueño, pero la influencia fue menos pronunciada (r = 0.33; p = 0.01).

Las mejoras en la FS (en la subescala de la PDSS-2) se asociaron de manera significativa con la mejoría de los síntomas motores nocturnos (r = 0.34; p = 0.008) y los S-SPI (r = 0.27; p = 0.02), en tanto que los cambios en la GDS-15 (p = 0.28) y en la UPDRS-III (p = 0.26) no afectaron la FS.

En los modelos de regresión logística, los cambios en el puntaje total de la PDSS-2, asociados con el tratamiento con rotigotina durante 3 meses, se vincularon de manera independiente con la mejoría de los síntomas motores nocturnos (CC = 0.53; p < 0.001), los S-SPI (CC = 0.30; p < 0.001) y el puntaje de la subescala de mantenimiento del sueño de la PDSS-2 (CC = 0.30; p < 0.001); por lo tanto, la mejoría observada en el mantenimiento del sueño contribuyó, de forma independiente, en una mejor eficiencia del sueño. La subescala de mantenimiento del sueño de la PDSS-2 también se asoció independientemente con las mejoras en los S-SPI (CC = 0.37; p = 0.02) y, en menor medida, con los síntomas motores nocturnos (CC = 0.22; p = 0.04).

Las diferencias se mantuvieron significativas cuando se analizaron los enfermos que no habían recibido con anterioridad tratamiento con agonistas dopaminérgicos, como también en los pacientes que cambiaron la terapia con un agonista dopaminérgico por rotigotina. En los sujetos sin tratamiento previo con agonistas dopaminérgicos se observó una interacción mínima entre la mejora de la PDSS de mantenimiento del sueño (p = 0.003) y los cambios a los 3 meses en la UPDRS-III (p = 0.09); en cambio, no se encontraron interacciones con los puntajes basales de la H&Y (p = 0.18) y la duración de la enfermedad (p = 0.37). Los modelos ANOVA para mediciones repetidas revelaron mejoras importantes en la subescala de mantenimiento del sueño de la PDSS-2 en los enfermos que comenzaron el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, en los pacientes tratados únicamente con levodopa y en los sujetos que recibían levodopa más agonistas dopaminérgicos; no se observaron interacciones entre el tiempo y el grupo de tratamiento, ni diferencias significativas entre los grupos.

Al considerar el PD-SFQ, la FS también mejoró considerablemente. Luego de 3 meses de tratamiento con rotigotina, los puntajes totales del PD-SFQ mejoraron considerablemente (p < 0.0001). De manera llamativa, la nocturia valorada con el PD-SFQ (número de episodios por noche) mejoró considerablemente más, respecto de los valores basales (p < 0.0001), en comparación con los cambios observados en la PDSS-2 (días con nocturia por semana). Las modificaciones promedio a los 3 meses en los puntajes totales del PD-SFQ se correlacionaron con los cambios en los síntomas motores nocturnos y en los S-SPI, pero también con el dominio de nocturia del PD-SFQ (r = 0.54; p < 0.001). Los cambios en el puntaje total del PD-SFQ se vincularon, de manera independiente, con los S-SPI (CC = 0.37; p = 0.02), la nocturia en el PD-SFQ (CC = 0.35; p = 0.01) y los síntomas motores nocturnos (CC = 0.22; p = 0.04). No se observaron interacciones entre las mejoras del puntaje total del PD-SFQ (p = 0.001) y los cambios a los 3 meses en el UPDRS-III (p = 0.60; los valores basales de la H&Y (p = 0.67) o la duración de la enfermedad (p = 0.34).

El tratamiento con rotigotina se toleró bien; no se registraron efectos adversos y ningún enfermo interrumpió la terapia por agravamiento de los síntomas motores o reacciones en la zona de aplicación de los parches.

Discusión 

El tratamiento con rotigotina se asoció con mejoras importantes de la FS, en los pacientes con EP que referían interrupción del sueño. Los beneficios sobre la FS se observaron al aplicar la PDSS-2, como también un nuevo cuestionario, el PD-SFQ, en el cual se analizan específicamente distintos problemas del sueño que participan en la FS.

La mejor calidad del sueño, en respuesta al tratamiento, obedeció esencialmente a la mejora de los síntomas motores nocturnos, de los S-SPI y de la FS, en tanto que los beneficios sobre la FS fueron atribuibles, sobre todo, a la mejora en los S-SPI.

En el estudio a doble ciego y controlado con placebo RECOVER, el tratamiento con rotigotina mejoró la eficiencia del sueño, en relación con las mejoras de los síntomas motores, de los S-SPI y del dolor o los calambres musculares. En ese estudio, sin embargo, el mantenimiento del sueño y la nocturia no mejoraron. Los hallazgos parecen ser clínicamente muy relevantes, ya que la FS y la nocturia son los trastornos del sueño más comunes en los pacientes con EP y ambos intervienen en la reducción de la calidad de vida. Los resultados negativos podrían obedecer al reclutamiento de una muestra heterogénea de pacientes con EP, con trastornos del sueño y sin éstos. Por ello, en el presente trabajo fueron específicamente reclutados sujetos con EP que referían interrupción del sueño; de esta forma se comprobó que los S-SPI, la nocturia y los síntomas motores nocturnos son los factores más fuertemente vinculados con la FS. Posiblemente el efecto prolongado de la rotigotina explique el mejor control de los síntomas motores parkinsonianos durante la noche; otros factores que podrían influir en este sentido son la mayor afinidad de la rotigotina por los receptores dopaminérgicos D3, específicamente involucrados en los S-SPI. La mejora de la nocturia sería secundaria al mejor control dopaminérgico y serotoninérgico sobre el núcleo del tronco encefálico; los autores recuerdan que el centro pontino de la micción expresa fuertemente receptores dopaminérgicos.

Conclusiones

El tratamiento con rotigotina mejoró considerablemente la FS en los enfermos con EP, de modo que este fármaco podría ser especialmente útil en los pacientes con estas características. Sin embargo, por las características metodológicas de la investigación, los resultados deben ser interpretados con cautela.

Especialidad: Bibliografía - Neurología