Efectos de la Terapia Continua con Estatinas luego de la Aparición de Reacciones Adversas

• TITULO : Efectos de la Terapia Continua con Estatinas luego de la Aparición de Reacciones Adversas
• AUTOR : Zhang H, Plutzky J, Turchin A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Continued Statin Prescriptions After Adverse Reactions and Patient Outcomes
• CITA : Annals of Internal Medicine 167(4):221-227, Ago 2017
• MICRO : En la mayoría de los pacientes que presenta una reacción adversa supuestamente asociada con el tratamiento con estatinas, la terapia puede retomarse sin complicaciones. La continuidad del tratamiento se asocia con la reducción de la incidencia de muerte y eventos cardiovasculares.

Introducción

En los pacientes con riesgo cardiovascular elevado, las estatinas reducen la mortalidad y la incidencia de eventos cardiovasculares. Aunque la terapia con estos fármacos se recomienda fuertemente para la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares y, en pacientes determinados, para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, la interrupción del tratamiento es un hecho habitual. Los estudios demostraron que entre el 25% y 50% de los pacientes interrumpen el tratamiento con estatinas en el transcurso de los 6 a 12 meses que siguen a la primera prescripción; a los 2 años, los índices de abandono aumentan hasta el 75%. La interrupción del tratamiento con estatinas se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares y muerte. Los efectos adversos, especialmente las mialgias y los síntomas gastrointestinales y neurológicos, son causa común para el abandono del tratamiento.

Sin embargo, muchos efectos adversos no son realmente causados por las estatinas y muchos pacientes que reinician el tratamiento con posterioridad lo toleran sin complicaciones. En cambio, otros pacientes no vuelven a utilizar estos fármacos y permanecen sin tratamiento por períodos prolongados o de manera indefinida. Es frecuente que luego de la aparición de algún efecto adverso se indiquen dosis más bajas de estatinas.

Por el momento, no se sabe si la continuidad de la terapia con estatinas (CTE) después de una reacción adversa es igual de beneficiosa que el tratamiento con estos fármacos en los pacientes que los toleran bien. La mejor comprensión de los beneficios y riesgos de la CTE después de una reacción adversa inicial es fundamental para asesorar correctamente a los pacientes y evitar interrupciones innecesarias de la terapia. A partir de la información proporcionada por una base de datos de historias clínicas electrónicas, los autores plantearon la hipótesis de que los pacientes que presentaron una reacción adversa pueden continuar la terapia de manera segura y obtener los beneficios esperados, en términos de los eventos cardiovasculares y la mortalidad general.

Pacientes y métodos

La finalidad del presente estudio fue conocer la relación entre la CTE en el transcurso de los 12 meses posteriores al registro de alguna reacción adversa asociada con las estatinas y la evolución clínica: eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio [IAM] y accidente cerebrovascular [ACV]) y la mortalidad por cualquier causa.

Se incluyeron pacientes de 18 años o más, tratados con estatinas y controlados por médicos generalistas, afiliados al Brigham and Women’s Hospital o al Massachusetts General Hospital, entre 2000 y 2011. Los pacientes debían haber presentado alguna reacción adversa, supuestamente relacionada con el uso de estatinas, que debía estar registrada en las historias clínicas. La fecha índice fue la fecha en la que se registró, por primera vez, una reacción adversa a las estatinas.

La información se obtuvo mediante la combinación de los datos de las historias clínicas, recogidos de manera estructurada, y el procesamiento de lenguaje natural (PLN), con un programa computarizado, específicamente diseñado para la identificación de reacciones adversas a las estatinas, asociado en un estudio previo con sensibilidad de 86.5% como mínimo y valor predictivo positivo de, al menos, 91.9%. Se tuvieron en cuenta las supuestas reacciones adversas por estatinas, clasificadas según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Fueron excluidos los pacientes con antecedente de una reacción previa por estatinas y aquellos que no fueron controlados después de la primera reacción adversa. Los participantes fueron seguidos durante 12 meses (período de valoración del tratamiento), hasta la aparición de algún evento de valoración o hasta el final del estudio, en diciembre de 2013.

Se tuvieron en cuenta las características demográficas, farmacológicas y bioquímicas, obtenidas a partir de las historias clínicas en el Partners HealthCare System. Los pacientes con CTE fueron los que tuvieron una nueva prescripción de estas drogas durante el período de valoración del tratamiento. Los pacientes restantes integraron el grupo control.

Se consideraron la edad, los antecedentes clínicos (enfermedad cardíaca, IAM, ACV, diabetes) y familiares de enfermedad coronaria y ACV. Entre los parámetros bioquímicos se consideraron los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el índice de filtrado glomerular (IFG), estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease. Se tuvieron en cuenta el índice de masa corporal, la presión arterial y se calculó el índice de comorbilidades de Charlson, con la exclusión de la enfermedad coronaria, el ACV, la diabetes y la enfermedad renal crónica, variables analizadas por separado.

El criterio principal combinado de valoración fue el intervalo hasta el primer evento: IAM, ACV o muerte por cualquier causa; el tiempo hasta la muerte por cualquier causa y el intervalo hasta el primer evento cardiovascular (IAM o ACV) se consideraron variables secundarias de valoración.

Las características basales de los pacientes se compararon con pruebas de la t y de chi al cuadrado. Mediante modelos de Cox de variables múltiples se estimaron las asociaciones entre la CTE y las variables de valoración; los modelos se estratificaron según la edad (< 50, 50 a 59, 60 a 69, 70 a 79, 80 a 89 y > 90 años). Se construyeron curvas de Kaplan-Meier, con estimaciones por ponderación inversa de probabilidades a los 4 años, como incidencia ajustada acumulada. En el análisis de sensibilidad se analizó la influencia del riesgo cardiovascular del paciente, la intensidad de la terapia con estatinas, la duración del tratamiento o el cambio por otra estatina, luego de la reacción adversa, sobre la relación entre la CTE y el criterio principal de valoración.

Resultados

Entre 2000 y 2011 se identificaron 201 645 pacientes tratados con estatinas; 44 940 tuvieron, al menos, una reacción adversa supuestamente asociada con el uso de estatinas. Los análisis se realizaron en una muestra de 28 266 pacientes: 19 989 con CTE (70.7%) y 8277 que interrumpieron el tratamiento definitivamente.

El 43.8% de los pacientes con CTE (n = 12 385) continuó en tratamiento con la misma estatina, mientras que el 26.9% (n = 7604) cambió de medicación. Por lo general, los pacientes con CTE fueron mayores, tuvieron ingresos económicos más elevados, seguro médico estatal y antecedentes personales de enfermedad coronaria o diabetes y antecedente familiar de enfermedad coronaria; además, tuvieron una evaluación cardiológica,arterial diastólica, índice de masa corporal más alto y niveles más bajos de LDLc. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las mialgias o las miopatías y los trastornos hepatobiliares u otras alteraciones gastrointestinales.

Los pacientes fueron seguidos durante 4.4 años en promedio; en ese período, 3677 (13%) sujetos alcanzaron el criterio principal combinado de valoración; 1872 (6.6%) participantes fallecieron y 2332 (8.3%) presentaron un evento cardiovascular. Entre los primeros 3677 pacientes, 1203 (14.5%) no recibieron estatinas después de la primera reacción adversa, en tanto que 2474 (12.4%) pacientes siguieron en tratamiento con estos fármacos.

Cuatro años después de la reacción adversa, la incidencia acumulada ponderada por probabilidad del criterio principal de valoración fue del 12.2% en los pacientes con CTE y de 13.9% en aquellos que dejaron de recibir de estatinas (diferencia de 1.7%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.8 a 2.7%; p < 0.001). Después de 4 años de seguimiento, el 5.4% de los pacientes con CTE y 6.6% de los sujetos no tratados fallecieron (diferencia de 1.2%; IC 95%: 0.6% a 1.9%; p < 0.001), en tanto que el 7.6% y 8.5% de los participantes, en el mismo orden, presentaron eventos cardiovasculares (diferencia de 0.9%; IC 95%: 0.1% a 1.7%; p = 0.024).

En los análisis de Cox de variable múltiples, la CTE se asoció con un hazard ratio (HR) de 0.87 (IC 95%: 0.81 a 0.93; p < 0.001) para el criterio principal de valoración, de 0.79 (IC 95%: 0.72 a 0.87; p < 0.001) para la mortalidad y de 0.92 (IC 95%: 0.84 a 1.0; p = 0.054) para los eventos cardiovasculares. Los análisis de sensibilidad para el tiempo hasta los eventos cardiovasculares, con ajuste según el riesgo de mortalidad, mostraron resultados similares (HR: 0.92; IC 95%: 0.84 a 1.01; p = 0.083). El sexo femenino y el IFG más alto se asociaron con riesgo más bajo de eventos cardiovasculares y de mortalidad, mientras que el tabaquismo, el puntaje más alto del índice de comorbilidades y los antecedentes de enfermedad coronaria, ACV o diabetes se relacionaron con riesgo más elevado.

En el análisis limitado a los pacientes que recibieron una estatina diferente después de la primera reacción adversa (n = 7604), 2014 (26.5%) presentaron nuevamente reacciones adversas atribuibles a la segunda estatina (reacciones recurrentes) y el 84.2% (n = 1696) siguió en tratamiento con el mismo agente o uno diferente. Entre los 7604 pacientes con prescripción de una estatina diferente, 903 (11.9%) alcanzaron el criterio principal de valoración, en comparación con 1203 de los 8277 (14.5%) que no continuaron el tratamiento con estatinas (HR: 0.90; IC 95%: 0.82 a 0.99; p = 0.024).

En el análisis por subgrupos según el riesgo cardiovascular se observó un HR para el criterio principal de valoración de 0.84 (IC 95%: 0.77 a 0.92; p < 0.001) entre los pacientes con antecedente de enfermedad coronaria, ACV o diabetes, y de 0.87 (IC 95%: 0.77 a 0.97; p = 0.012) en los sujetos sin estas enfermedades. En los análisis de variables múltiples que consideraron un período de valoración del tratamiento de 18 meses, el HR del criterio principal de valoración fue de 0.89 (IC 95%: 0.82 a 0.97; p = 0.005).

Discusión y conclusión

Si bien los estudios controlados y aleatorizados sugirieron que las estatinas se asocian con riesgo solo algo más alto de reacciones adversas e índices de interrupción similares a los registrados con el placebo, en los trabajos de observación, realizados en la práctica diaria, los índices de reacciones adversas fueron de hasta el 20%, de modo que se considera que estos eventos son una causa frecuente de abandono de la terapia. La estrategia óptima de los pacientes que presentan una reacción adversa todavía no se estableció. La indicación de otro agente o de la misma estatina en dosis más bajas y la prescripción de un fármaco de otra clase son algunas opciones posibles.

En el presente trabajo, el 30% de los pacientes no recibió una prescripción de estatinas luego del evento adverso; sin embargo, los pacientes con CTE tuvieron un riesgo 10% a 20% más bajo de eventos cardiovasculares y de mortalidad por cualquier causa. Esto coincide con los resultados de diversos estudios clínicos, en los cuales el tratamiento con estatinas redujo en 10% a 20% la mortalidad por cualquier causa y la incidencia de eventos cardiovasculares graves por cada mmol de disminución en los niveles de LDLc.

No obstante, la CTE luego de una reacción adversa puede no ser una alternativa posible en todos los pacientes; por lo tanto, las decisiones terapéuticas deben basarse en las características de cada caso y luego de considerar en profundidad los posibles riesgos y beneficios.

El acceso a los registros de dos grandes instituciones fue una ventaja indudable de la investigación, ya que permitió el análisis longitudinal durante más de 4 años de casi 30 000 pacientes con distintos antecedentes. En cambio, debido al diseño retrospectivo, no fue posible determinar relaciones causales.

En conclusión, los resultados del presente estudio sugirieron que la CTE se asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares y de mortalidad en los pacientes con antecedentes de reacciones adversas durante el tratamiento previo con estatinas. La decisión de continuar la terapia debe considerar los beneficios y los riesgos para cada paciente. Las observaciones obtenidas en esta ocasión parecen de importancia decisiva en este sentido, ya que ayudarán a los profesionales y a los pacientes a seleccionar la estrategia terapéutica óptima en cada caso.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica