Efectos de la Terapia Simultánea con Antidepresivos y Quetiapina en Pacientes con Depresión Resistente al Tratamiento Convencional

• TITULO : Efectos de la Terapia Simultánea con Antidepresivos y Quetiapina en Pacientes con Depresión Resistente al Tratamiento Convencional
• AUTOR : Baune B, Caliskan S, Todder D
• TITULO ORIGINAL : Effects of Adjunctive Antidepressant Therapy with Quetiapine on Clinical Outcome, Quality of Sleep and Daytime Motor Activity in Patients with Treatment-Resistant Depression
• CITA : Human Psychopharmacology 22(1):1-9, Ene 2007
• MICRO : La terapia combinada con antidepresivos y quetiapina sería útil en los enfermos con depresión resistente al tratamiento estándar en cuanto a la mejoría de la depresión, de la calidad del sueño y de la actividad motora.

Introducción

El humor deprimido, la falta de interés, el retraso motor, la agitación y las alteraciones del sueño son síntomas comunes del trastorno depresivo mayor (TDM). Se considera que el insomnio es una de las manifestaciones de ese trastorno relacionada con mayor incapacidad; de hecho, se ha sugerido una correlación entre el sueño ineficiente y la conducta suicida.

La quetiapina es un antipsicótico atípico útil para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Recientemente, recibió mucha atención en los trastornos del estado de ánimo bipolares y en la depresión como consecuencia de los efectos estabilizadores sobre el estado de ánimo. La quetiapina actúa sobre los receptores serotoninérgicos (5-HT)2A y los receptores alfa1adrenérgicos, por lo que se acompaña de efectos positivos sobre el estado de ánimo. Además, debido a sus propiedades antidopaminérgicas (D1, D2), influye en la actividad motora, por ejemplo, en la agitación asociada con la depresión. En los pacientes con enfermedad de Parkinson, la quetiapina es segura y eficaz para el tratamiento de la sedación.

Un estudio realizado en controles sanos mostró que el fármaco mejora la estructura del sueño en la polisomnografía y la calidad subjetiva del sueño, posiblemente como consecuencia de los efectos antagónicos sobre los receptores de histamina, dopamina y adrenérgicos. Se une con elevada afinidad a los receptores de histamina 1 (H1), una propiedad que explicaría los efectos sobre la sedación. Por lo tanto, la quetiapina parece útil para el tratamiento del insomnio y la agitación.

Según los resultados de un estudio previo, el agregado de antipsicóticos atípicos a los antidepresivos (terapia de aumento) podría ser muy útil para el tratamiento del TDM resistente al tratamiento farmacológico convencional. En otros estudios, el agregado de quetiapina fue eficaz para el tratamiento de la depresión refractaria al tratamiento con antidepresivos en adultos y adolescentes. El objetivo del presente estudio fue analizar los efectos de la terapia combinada con quetiapina y antidepresivos en los desenlaces clínicos, la calidad del sueño, la somnolencia diurna y la actividad motora durante el día en pacientes con depresión resistente al tratamiento antidepresivo.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo una duración de 4 semanas. Entre agosto y septiembre de 2004 se incluyeron 27 pacientes (13 mujeres) con depresión unipolar (n: 21) o bipolar de tipo II (n: 6) resistente al tratamiento farmacológico. La edad promedio de los hombres y mujeres fue de 48.6 y 50.5 años, respectivamente. Todos fueron internados por un episodio de depresión aguda, sin respuesta favorable al tratamiento intrahospitalario o ambulatorio convencional con múltiples antidepresivos. La depresión resistente al tratamiento se estableció en los enfermos que no respondieron, de la manera esperada, al uso de por lo menos un antidepresivo en dosis apropiadas y durante un período adecuado. Todos los pacientes habían sido tratados con antidepresivos tricíclicos o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en dosis óptimas y durante el tiempo necesario; a algunos también se les había indicado litio. En el momento de la internación, los pacientes presentaban un episodio de depresión mayor, unipolar o bipolar. Los diagnósticos psiquiátricos se basaron en la Structured Clinical Interview (SCID) para el Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV®). Se excluyeron los sujetos con afecciones neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple o la demencia.

Los pacientes fueron controlados semanalmente con la escala de Hamilton (HAM-D) de 21 secciones y el Beck’s Depression Inventory (BDI), aplicado en el momento de la internación y del alta. El funcionamiento global se determinó con la Global Assessment of Functioning Scale (GAF) y la Clinical Global Impression Scale (CGI).

La actividad motora se conoció por medio de actigrafía durante 2 períodos de 11 días separados por 6 días (el primer registro se efectuó en los primeros 11 días de terapia). La calidad del sueño en la semana previa se determinó con el Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI); la escala permite identificar trastornos del sueño en presencia de 5 puntos o más, o su ausencia (< 5 puntos). Mediante una subescala del PSQI se conoció la somnolencia diurna.

Luego de un período de reposo farmacológico de 2 días durante el cual solo se permitió el uso de lorazepam en dosis de hasta 4 mg por día, se indicó tratamiento con venlafaxina (75 mg diarios) o escitalopram (solo en un paciente) en dosis de 10 mg por día. Las dosis de ambos fármacos se ajustaron progresivamente según la respuesta clínica (hasta 375 mg diarios de venlafaxina, con una dosis promedio de 225 mg por día, y 20 mg de escitalopram). Todos los enfermos recibieron quetiapina, en dosis iniciales de 50 a 100 mg por día, para el tratamiento de la agitación y el insomnio. La dosis pudo aumentarse a 300 mg en la primera semana y hasta 800 mg, como máximo, en el transcurso del estudio. Durante las 4 semanas de la investigación no se registraron efectos adversos metabólicos o clínicos ni aumento importante del peso corporal (+10%).

Para los análisis de eficacia se utilizaron los terciles de la dosis de quetiapina en las semanas 1, 2, 3 y 4. Las comparaciones se realizaron con pruebas de Wilcoxon y de Friedman. En un paso posterior se utilizaron análisis de la varianza para mediciones repetidas a fin de conocer los efectos de dosis diferentes de quetiapina (dosis inicial, dosis diaria promedio en las 4 semanas y dosis acumulada en las 4 semanas).

Resultados

Se evaluaron 14 hombres y 13 mujeres, con una media de edad de 49.5 años, sin diferencias significativas entre las mujeres (media: 50.5 años) y los hombres (media: 48.6 años). Los pacientes habían presentado 3.4 episodios de depresión en promedio; el trastorno depresivo unipolar o bipolar llevaba una duración de 7.3 años. El episodio actual tenía una duración de 11.9 meses. No se observaron diferencias en el número de episodios o la duración del trastorno en relación con el sexo o el diagnóstico. La dosis diaria promedio de quetiapina en el transcurso de las 4 semanas fue de 340 mg por día, en tanto que la dosis acumulada fue de 9507 mg. No se observaron diferencias entre las dosis de quetiapina, el sexo y el diagnóstico.

En el momento de la internación, el puntaje promedio de la HAM-D fue de 20.2; a las 4 semanas de tratamiento se redujo a 9.4 puntos, en promedio, mientras que en el momento del alta fue de 4.9 puntos; las disminuciones fueron significativas (p < 0.001). Alrededor de la mitad de los enfermos presentaron una mejoría del 50% en el puntaje de la HAM-D-21 en el transcurso de las 4 semanas, con una mejora del 78% en promedio entre el momento de la internación y el alta. Los pacientes permanecieron internados 11.1 semanas en promedio. Se registraron cambios significativos entre los valores del BDI, la CGI y la GAF obtenidos en el momento de la internación y el momento del alta (p < 0.001 en todos los casos).

Al comparar los enfermos con mejora de la HAM-D-21 ≥ 50% y < 50% se observaron mejoras en los parámetros del sueño en el PSQI total y en la somnolencia diurna entre los enfermos con mejora de la HAM-D-21, en comparación con los pacientes que no mejoraron; las diferencias no fueron significativas. La actividad motora diaria elevada se asoció con la mejora clínica; la diferencia no fue significativa. Al considerar las dosis de quetiapina tampoco se registraron diferencias importantes en el estado de mejoría. No se encontraron diferencias entre los grupos para la edad, el sexo o el diagnóstico.

Entre las semanas 1 y 4 del estudio se comprobó un aumento significativo de la dosis de quetiapina y una reducción del puntaje de la HAM-D-21, del puntaje total PSQI y de la subescala de somnolencia diurna del PSQI (p < 0.001). Se registró una diferencia significativa en la actividad motora entre el período de reposo farmacológico y los últimos 2 días de las 4 semanas del estudio (p = 0.011).

La reducción del puntaje de la HAM-D fue más importante en los enfermos que recibieron dosis de quetiapina en el tercer tercil en las semanas 3 y 4; la normalización de la calidad del sueño (puntaje total del PSQI) fue más pronunciada en los pacientes que recibieron dosis de quetiapina en el tercer tercil en las 4 semanas del estudio. La mejoría más importante de la calidad del sueño se constató en las semanas 3 y 4. Si bien la disminución de la somnolencia diurna siguió un patrón irregular, fue más importante en los enfermos que utilizaron las dosis más altas. Aunque la actividad motora aumentó gradualmente en relación con la dosis de quetiapina durante la primera semana, se observó una relación inversa durante las semanas 3 y 4, es decir que las dosis más altas se asociaron con una disminución de la actividad motora.

El tiempo ejerció efectos significativos sobre los cambios de la HAM-D-21, el PSQI total y el dominio de somnolencia diurna del PSQI en las semanas 2, 3 y 4 del estudio, respectivamente. También influyó de manera significativa en el cambio en la actividad motora, entre el período sin terapia y los últimos 2 días del período de tratamiento de 4 semanas.

En los análisis multivariados (como parte del análisis de la varianza para mediciones repetidas) se comprobaron efectos significativos entre los grupos de quetiapina sobre la escala HAM-D-21 en las semanas 2, 3 y 4, a favor de las dosis más altas. Además, la quetiapina ejerció efectos pronunciados sobre el aumento de la actividad motora, también a favor de las dosis más altas en el transcurso de las primeras 2 semanas de tratamiento, y disminución de la actividad motora, a favor de las dosis más altas, en el transcurso de las primeras 3 semanas de tratamiento.

Solo se observó una interacción significativa entre el tiempo y la dosis diaria promedio de quetiapina para el puntaje total del PSQI en el transcurso de las primeras 3 semanas del estudio.

Discusión

En el presente estudio en pacientes internados por TDM se comprobó una mejoría significativa de la depresión (reducción de 10.8 puntos en la HAM-D-21) entre el momento de la internación y la semana 4 del estudio. Dado que no se observaron diferencias en los criterios de valoración del PSQI y en la somnolencia diurna entre los sujetos que presentaron mejoría de la depresión (reducción del puntaje de la HAM-D-21 de 50% o más) y los enfermos sin mejoría (reducción < 50%), los autores consideran razonable suponer que la mejoría de la depresión no fue atribuible al efecto sedante de la quetiapina.

A diferencia de la depresión, la calidad del sueño y la somnolencia diurna, que mejoraron significativamente en el transcurso de las 4 semanas, los cambios en la actividad motora diaria solo fueron importantes entre el período sin tratamiento y los 2 últimos días del estudio. Este fenómeno podría obedecer a un inicio rápido de la acción de la quetiapina asociado con mejoría de la actividad motora poco después de comenzado el tratamiento, con diferencias posteriores mínimas. Se requieren estudios a mayor escala para establecer conclusiones firmes en este sentido.

La eficacia de los antipsicóticos en combinación con los antidepresivos sería atribuible a las interacciones farmacodinámicas que regulan numerosos sistemas de neurotransmisores y receptores y regiones específicas involucradas en la modulación del estado de ánimo. Cabe la posibilidad de que los antipsicóticos mejoren algunos aspectos de la psicopatología residual no tratada.

En conclusión, los resultados del presente trabajo avalan la eficacia del tratamiento antidepresivo en combinación con quetiapina sobre diversas variables clínicas en pacientes con TDM. Los resultados sugieren que el efecto de la quetiapina sobre el estado de ánimo no sería totalmente atribuible a los efectos sedantes del fármaco. Los estudios futuros ayudarán a comprender los mecanismos involucrados en la interacción entre los antidepresivos y la quetiapina.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría