Efectos de la Vildagliptina y la Gliclazida sobre las Lipoproteínas y el Estrés Oxidativo en los pacientes diabéticos

• TITULO : Efectos de la Vildagliptina y la Gliclazida sobre las Lipoproteínas y el Estrés Oxidativo en los pacientes diabéticos
• AUTOR : Nasser Hissa M, Loureiro L, Nasser Hissa M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A 16-Week Study to Compare the Effect of Vildagliptin Versus Gliclazide on Postprandial Lipoprotein Concentrations and Oxidative Stress in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy
• CITA : Diabetology & Metabolic Syndrome 7(62), Jul 2015
• MICRO : En los enfermos con diabetes tipo 2 mal controlada a pesar de la terapia con metformina, el agregado de vildagliptina, no así el de gliclazida, induce mejoras importantes en los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad y en los marcadores de estrés oxidativo.

Introducción

Se estima que más de mil millones de personas en todo el mundo tienen diabetes tipo 2. Estos enfermos presentan un riesgo considerablemente más alto de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular (ACV), en parte debido a la hipertensión arterial, la dislipidemia, la obesidad y la aterosclerosis avanzada, comunes en estos pacientes.

En los sujetos con diabetes tipo 2 hay una producción exagerada de radicales libres de oxígeno, como consecuencia de la oxidación de la glucosa, la glucosilación no enzimática de las proteínas y la degradación oxidativa de las proteínas glucosiladas. El desequilibrio entre la síntesis y la depuración de radicales libres se asocia con daño de las organelas intracelulares y las enzimas, mayor peroxidación de lípidos y resistencia a la insulina (RI). Por otra parte, la RI induce dislipidemia aterogénica. En los enfermos con diabetes tipo 2 y RI, la depuración anormal de la circulación de las partículas de lipoproteínas que se generan en el intestino contribuye a la hiperlipidemia posprandial.

La gliclazida es una sulfonilurea de segunda generación, altamente selectiva, en comparación con otros agentes de la misma clase. De hecho, la selectividad de estas drogas por los receptores pancreáticos y del miocardio difiere considerablemente; la gliclazida es la droga que se asocia con una mayor selectividad y estimulación de los receptores pancreáticos.

La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), de modo que suprime la rápida degradación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1, por su sigla en inglés) y del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, por su sigla en inglés). La vildagliptina se asocia con un aumento de los niveles séricos del GLP-1 y GIP, con lo cual la sensibilidad a la glucosa de las células beta y alfa se incrementa. Los efectos extrapancreáticos también explican la mejoría de la sensibilidad a la insulina y el efecto favorable, en términos de aminorar el aumento del peso corporal. La vildagliptina se asocia con reducción de la concentración plasmática de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de la glucemia en ayunas (GA) y posprandial (GP). Asimismo, la menor variabilidad en la GP atenuaría el estrés oxidativo y mejoraría la hiperlipidemia posprandial.

Hasta ahora, los efectos de los inhibidores de la DPP-4 sobre el colesterol total no se conocen con exactitud; el objetivo del presente estudio fue conocer la influencia de la terapia con vildagliptina sobre el metabolismo de las lipoproteínas, mediante el análisis de los niveles posprandiales de los lípidos, y sobre los marcadores de estrés oxidativo, en comparación con la terapia con gliclazida.

Pacientes y métodos

El estudio de diseño abierto, aleatorizado y prospectivo, de 16 semanas de duración, fue realizado en el Diabetes Research Center de la Federal University of Ceara, Brasil.

Fueron evaluados 36 pacientes con diabetes tipo 2, con control inadecuado de la glucemia a pesar del tratamiento durante tres meses o más con 1000 mg o más de metformina por día (HbA1c > 7.5%). Se incluyeron hombres y mujeres de 18 a 70 años e índice de masa corporal (IMC) ≥ 22 kg/m2 y ≤ 40 kg/m2. Se excluyeron los pacientes con dislipidemia extrema, por ejemplo los enfermos con hipercolesterolemia familiar, entre otros criterios de exclusión.

La investigación abarcó un período inicial de rastreo de dos semanas y una etapa de terapia con vildagliptina o gliclazida (más metformina), de 16 semanas de duración. Los enfermos fueron seguidos durante cuatro semanas después de finalizado el tratamiento. Se tuvieron en cuenta la talla, el peso corporal, los signos vitales y los hallazgos del examen físico. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles séricos de HbA1c, glucosa, enzimas hepáticas, urea, creatinina, lípidos, insulina, péptido C, glucagón, GLP-1 y GIP. Se valoraron los marcadores del estrés oxidativo -sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (reactive substances to thiobarbituric acid [TBARS])- y el estado antioxidante total (total antioxidant status [TAOS]). Los estudios de laboratorio se repitieron en la visita de la semana 16.

En la primera visita (semana 2), los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con vildagliptina, en dosis de 50 mg antes del desayuno y antes de la cena, o gliclazida, en dosis de 30 a 120 mg por día, antes del desayuno.

Antes de la asignación a la terapia y en la semana 16, los enfermos recibieron una comida de prueba con 13 g de proteínas (16.7%), 40 g de carbohidratos (53.8%) y 13 g de lípidos (29.5%) por 300 kcal. El fármaco al cual fueron asignados se administró 30 minutos antes de la ingesta del batido; se tomaron muestras de sangre antes y tres horas después con la finalidad de determinar el perfil de lípidos. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado, de la t, de Wilcoxon y de Mann-Whitney o con modelos de varianza (ANOVA), según el caso.

Resultados

Dieciocho enfermos recibieron gliclazida, en dosis diaria promedio de 86.8 mg, y otros 18 pacientes fueron asignados al agregado de vildagliptina. Los 36 sujetos completaron el protocolo. Con excepción del peso, las variables demográficas basales fueron similares en todos los participantes. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en las variables bioquímicas iniciales y en el perfil de lípidos, antes y después de la ingesta de la comida de prueba.

Luego de 16 semanas de terapia no se comprobaron diferencias en los niveles séricos de colesterol total y triglicéridos, en ayunas y en el estado posprandial (p = 0.904, p = 0.899, p = 0.635 y p = 0.342, respectivamente). Sin embargo, entre los enfermos asignados a vildagliptina se observó un incremento estadísticamente significativo de la concentración de colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) en ayunas (62.3 mg/dl, en comparación con 51.3 mg/dl; p = 0.021) y luego de la ingesta (62.9 mg/dl y 51.1 mg/dl, respectivamente; p = 0.015).

Antes del tratamiento, los sujetos asignados a gliclazida presentaron mayor peso corporal (82 kg en promedio, en comparación con 71.4 kg en promedio en los pacientes asignados a vildagliptina; p = 0.012). La diferencia persistió luego del tratamiento (83.4 kg y 71 kg en promedio, respectivamente; p = 0.012). Entre los sujetos tratados con gliclazida, la variación del peso (es decir el peso luego del tratamiento menos el peso previo a la terapia) fue positiva (1.4 ± 3 kg), mientras que en los pacientes que recibieron vildagliptina, la variación fue negativa (-0.3 ± 2 kg; p = 0.048).

Los niveles de la GA y la GP antes y después del tratamiento fueron similares en los enfermos asignados a vildagliptina y gliclazida (p = 0.475 y p = 0.896; p = 0.825 y p = 0.847, en ese orden); lo mismo ocurrió para la HbA1c antes y después de la terapia (p = 0.109 y p = 0.800, respectivamente) y para el número de enfermos que alcanzaron las cifras deseadas de HbA1c, < 7% (50% y 61.1%, en el mismo orden; p = 0.738).

En los sujetos tratados con gliclazida no se observaron cambios significativos, luego del tratamiento, en los niveles séricos de insulina (p = 0.160), glucagón (p = 0.921), GLP-1 (p = 0.218), GIP (p = 0.201) y péptido C (p = 0.193). La concentración de TBAR y el TAOS tampoco se modificaron de manera significativa (p = 0.262 y p = 0.179, respectivamente).

Por el contrario, entre los enfermos que recibieron vildagliptina se constató un descenso significativo de los niveles séricos de insulina (p = 0.021), glucagón (p = 0.004) y TBARS (8.0, respecto de 9.0 nmol/l de malondialdehído [MDA]/ml; p = 0.035). También se constató un aumento sustancial de la concentración plasmática de GLP-1 (p = 0.026). No se registraron cambios en el TAOS (p = 0.417), el GIP (p = 0.405) y el péptido C (p = 0.059).

Discusión

Los estudios realizados en los últimos años pusieron de manifiesto la importancia de las anormalidades metabólicas en el estado posprandial, como factores de contribución en la enfermedad cardiovascular, en los pacientes con diabetes tipo 2 y otros trastornos caracterizados por RI. Se ha visto que la hiperglucemia posprandial ejerce consecuencias más desfavorables que la hiperglucemia en ayunas en la enfermedad cardiovascular y la mortalidad.

Diversos estudios realizados en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con inhibidores de la DPP-4 mostraron que las terapias basadas en incretinas mejoran la GA y la GP y, en ocasiones, la dislipidemia.

Los resultados obtenidos en el presente trabajo confirman la eficacia de la vildagliptina, un inhibidor de la DPP-4, en términos del aumento de los niveles séricos del HDLc. De hecho, los ensayos previos realizados con animales y los estudios en seres humanos sugirieron que la vildagliptina se asocia con un incremento del HDLc; aunque el efecto se observó en los pacientes que recibieron 50 mg diarios, el beneficio fue más importante aún en los sujetos tratados con 100 mg diarios. Los efectos favorables se presentan tanto en los pacientes que no han recibido tratamiento hipoglucemiante con anterioridad, como en los individuos en quienes la vildagliptina se agrega al tratamiento de base con metformina.

En el presente estudio no se observaron diferencias importantes entre los grupos en la concentración basal de HDLc; sin embargo, luego de 16 semanas de tratamiento, los enfermos asignados al agregado de vildagliptina presentaron niveles más altos de HDLc en ayunas y luego de la ingesta, en comparación con los pacientes que recibieron gliclazida. A diferencia de lo referido por otros grupos, en la presente investigación no se observaron cambios importantes en la concentración de otras partículas de lípidos. En los enfermos tratados con vildagliptina se comprobaron cambios importantes en los niveles de GLP-1, insulina y glucagón.

En conclusión, los resultados del presente estudio, realizado en 36 enfermos con diabetes tipo 2, revelan ventajas importantes en asociación con el agregado de vildagliptina (respecto de gliclazida) a la terapia de base con metformina. Si bien los dos esquemas terapéuticos se asociaron con reducciones de la concentración de HbA1c, el tratamiento con vildagliptina indujo efectos favorables adicionales: incremento de los niveles de HDLc y reducción de los niveles de TBARS, un marcador del estrés oxidativo. Por último, la vildagliptina parece mejorar la RI, a juzgar por la reducción de los niveles séricos de la insulina y el glucagón. Los hallazgos, sin embargo, deberán confirmarse en estudios futuros a más largo plazo y con un mayor número de enfermos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología