Efectos de las Terapias Específicas para la Esclerosis Múltiple sobre los Factores de Riesgo Cardiovascular

• AUTOR : Sternberg Z, Leung C, Hojnacki D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Disease Modifying Therapies Modulate Cardiovascular Risk Factors in Patients With Multiple Sclerosis
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 32(2): 33-39, Abr 2014
• MICRO : Existe una asociación positiva entre el tratamiento con interferón beta y acetato de glatiramer y la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular. A la inversa, los fármacos cardiovasculares y las drogas que actúan sobre el sistema nervioso central parecen modular la gravedad de la esclerosis múltiple.

Introducción

La inflamación es el componente que participa en la neurodegeneración asociada con la esclerosis múltiple (EM), un trastorno autoinmunitario que genera importante discapacidad. Sin embargo, y a pesar de la inflamación y la disfunción inmunológica crónicas, los pacientes con EM suelen presentar menos factores de riesgo cardiovascular, en comparación con los sujetos sin EM; específicamente, los primeros tienen valors más bajos de presión arterial, niveles más bajos de glucemia, concentración más alta de colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), niveles séricos más bajos de homocisteína y eritrosedimentación más baja.

El interferón (IFN) beta y el acetato de glatiramer son los dos fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, para el tratamiento de la EM en recaída y remisión (RR). Estos fármacos ejercen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios. En los enfermos que no responden a estas opciones de terapia, el natalizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra una proteína involucrada en las respuestas autoinmunitarias, es una alternativa terapéutica posible.

Los agentes antihipertensivos, los antiagregantes plaquetarios y las drogas hipolipemiantes son fármacos utilizados con frecuencia por los enfermos con EM. Los antidepresivos y el modafinilo, indicado para mejorar la fatiga, pueden asociarse con aumento de la presión arterial. Asimismo, se estima que alrededor del 34% de los pacientes con EM utilizan drogas ansiolíticas o anticonvulsivas, incluso baclofeno y benzodiazepinas. Todos estos fármacos afectan, de manera diversa, la regulación central de la presión arterial.

En el presente estudio retrospectivo se analizó la asociación entre el tratamiento de la EM con algunos de los tres fármacos que modifican la evolución de la enfermedad ([FME], IFN-beta, acetato de glatiramer o natalizumab) y los factores de riesgo cardiovascular, tales como obesidad, hipertensión arterial (HTA), perfil de lípidos y glucemia. Asimismo, se determinó si la utilización de fármacos cardiovasculares afecta la gravedad de la EM.

Pacientes y métodos

Se identificaron pacientes con EM, diagnosticada según los criterios de McDonald, asistidos en el Baird MS Center del Jacobs Neurological Institute, Buffalo, Estados Unidos. Se compararon los factores de riesgo cardiovascular entre 188 enfermos con EM tratados con algún FME y en 110 pacientes que no recibían ninguno de estos agentes.

A partir de las historias clínicas se obtuvo información sobre la edad, el sexo, la talla, el peso, los factores de riesgo cardiovascular (glucemia en ayunas, fracciones de lípidos, presión arterial [PA] sistólica y diastólica y tabaquismo) y los tratamientos simultáneos. También se consideró la gravedad de la EM, según la Extended Disability Status Scale (EDSS) y la MS Severity Scale (MSSS), el índice de recidivas en los dos años previos al estudio, la duración de la enfermedad y la edad al momento del diagnóstico. Estos datos se correlacionaron con la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular: HTA (PA sistólica/diastólica > 140/90 mm Hg o tratamiento antihipertensivo), obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 25 kg/m2) e hiperlipidemias (niveles séricos de colesterol total > 200 mg/dl, colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad [HDLc] menor de 40 mg/dl, colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad [LDLc] > 130 mg/dl, triglicéridos > 150 mg/dl o utilización de estatinas u otros agentes hipolipemiantes).

Las diferencias en los factores de riesgo cardiovascular entre los enfermos tratados con FME y los pacientes con EM no tratados con FME se analizaron con modelos ANCOVA; para ellos se establecieron subgrupos de enfermos según el sexo, el estadio de la EM (EMRR o EM crónica progresiva [EMCP]) y el tipo de FME. Mediante la prueba de Chi al cuadrado se analizaron las diferencias en la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular por encima del espectro de normalidad entre los pacientes tratados con FME y los sujetos no tratados. Las correlaciones entre la utilización de fármacos cardiovasculares y las drogas relacionadas y los indicadores de gravedad de la EM se conocieron con coeficientes de Spearman.

Resultados

Los 188 pacientes con EM tratados con FME tenían 52.7 años en promedio (25 a 76 años) y 157 eran mujeres. Los 110 enfermos no tratados con FME tenían una media de 53.8 años (27 a 77) y 84 eran mujeres.

Entre los pacientes que recibían FME, 139 presentaban EMRR, 49 tenían EMCP, secundaria o primaria, mientras que en el grupo sin tratamiento con FME se incluyeron 77 casos de EMRR y 33 sujetos con EMCP. El tratamiento con IFN-beta fue 2.5 veces más frecuente que la terapia con acetato de glatiramer o natalizumab. Los marcadores de gravedad de la enfermedad (puntajes en la EDSS y la MSSS), la duración de la EM, el índice de recaídas en los dos años previos y la edad al momento del inicio de la enfermedad fueron similares en los pacientes tratados con FME y los enfermos que no recibían FME.

Si bien el tratamiento antihipertensivo, hipolipemiante y antiagregante plaquetario fue más frecuente entre los enfermos tratados con FME, en los modelos con ajuste según la edad y la duración de la enfermedad, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En cambio, los porcentajes de pacientes tratados con FME y antidepresivos/modafinilo (50%, respecto de 16.3%; p < 0.0001) o antiespásticos/anticonvulsivos/ansiolíticos (43.2% y 15.4%; p = 0.004) fueron significativamente más altos, respecto de los sujetos sin terapia con FME.

Los pacientes con EM tratados con FME tuvieron cifras considerablemente más altas de PA diastólica (p = 0.03), glucemia en ayunas (p = 0.02) y HDLc (p = 0.01), en comparación con los enfermos que no recibían FME. En cambio, no se registraron diferencias entre los grupos en la PA sistólica y los niveles de colesterol total, LDLc y triglicéridos.

Un mayor porcentaje de enfermos con EMRR, tratados con FME, presentaron PA diastólica > 90 mm Hg (21.3%, respecto de 8.3% en los pacientes con EMCP; p = 0.04). Sin embargo, un menor porcentaje de los primeros, respecto de los sujetos con EMCP, tuvieron niveles séricos de HDLc < 40 mg/dl (8.5% y 18.1%, respectivamente; p = 0.10) y de triglicéridos > 150 mg/dl (22.1% y 34.1%, en el mismo orden, p = 0.12).

Las diferencias en los factores de riesgo cardiovascular entre los enfermos tratados con FME y los sujetos sin este tipo de tratamiento fueron más pronunciadas en el grupo de EMCP. Un porcentaje más alto de pacientes con EMCP, tratados con FME, presentó valores de colesterol (51.2% respecto de 25.1%; p = 0.01), LDLc (41.4% y 8.7%; p = 0.005), glucemia (36.1% y 10.7%; p = 0.01), PA sistólica (30.4% y 8.7%; p = 0.05) y PA diastólica (17.4% y 3.5%; p = 0.07) por encima de los umbrales de normalidad, en comparación con los pacientes con EMCP sin tratamiento con FME. En cambio, un menor porcentaje de pacientes con EMCP tratados con FME tuvieron niveles plasmáticos de HDLc < 40 mg/dl, respecto de los pacientes con EMCP sin tratamiento con FME (9.5% y 29.1%; p = 0.04).

En los modelos con ajuste según la edad y la duración de la enfermedad, respecto de los enfermos no tratados con FME, un mayor porcentaje de pacientes tratados con IFN-beta presentaron valores anormales de colesterol total, glucemia y PA sistólica y diastólica; las diferencias fueron significativas para la glucemia (29.5% y 13.8%; p = 0.008) y para la PA diastólica (24.4% y 5.3%; p = 0.01). El uso de IFN-b (12.5%, respecto de 18.6%; p = 0.05); acetato de glatiramer (5.7% y 18.6%; p = 0.02) y natalizumab (3.7% y 18.6%; p = 0.01) se asoció con porcentajes más bajos de enfermos con niveles de HDLc por debajo de 40 mg/dl, en comparación con los pacientes sin tratamiento con FME.

En los análisis de regresión de variables múltiples se comprobó una correlación significativa entre la glucemia y el puntaje de la EDSS (r = 0.148; p = 0.046), entre la glucemia y el índice de recaídas clínicas (r = 0.237, p = 0.002) y entre la glucemia y la edad al momento del inicio de la enfermedad (r = 0.233, p = 0.004). El IMC se correlacionó con el índice de recaídas clínicas (r = 0.237, p = 0.003), en tanto que los niveles de HDLc (r = 0.20; p = 0.03) y de triglicéridos (r = -0.22; p = 0.019) se correlacionaron con la duración de la enfermedad. Estas asociaciones sólo se observaron en los enfermos tratados con FME, no así en los pacientes que no utilizaban estos agentes.

Para el análisis de las asociaciones entre la gravedad de la EM y la utilización de fármacos cardiovasculares, éstos se agruparon en agentes antihipertensivos, hipolipemiantes, antiagregantes plaquetarios y agentes neurológicos (contra la espasticidad, anticonvulsivos y ansiolóticos). La utilización de todos estos agentes se asoció con puntajes significativamente más altos en la EDSS (5.43, respecto de 3.51; p = 0.02) y en la MSSS (5.64, respecto de 2.59; p = 0.02) en los enfermos no tratados con FME. El agregado de antidepresivos y modafinilo a estos otros agentes disminuyó las puntuaciones en la EDSS (3.86, respecto de 5.43; p = 0.20) y en la MSSS (3.49, respecto de 5.64, p = 0.09) en los enfermos que no utilizaban FME. En cambio, ninguno de estos fármacos se asoció con cambios significativos en los puntajes en la EDSS o en la MSSS en los enfermos tratados con FME.

Discusión

De acuerdo con sus autores, en este estudio se evaluó por primera vez la asociación entre el uso de FME en pacientes con EM y los factores de riesgo cardiovascular. Los hallazgos indican que el tratamiento con FME se asocia con efectos mixtos, es decir con aumento de los niveles séricos de colesterol total, LDLc y glucemia y con incremento de la presión arterial, pero con disminuciones de los niveles de triglicéridos y con incrementos de la concentración de HDLc. Las asociaciones entre la terapia con FME y los factores de riesgo cardiovascular fueron más importantes en los pacientes con EMCP, en comparación con los enfermos con EMRR.

En un estudio anterior, realizado con aproximadamente 10 000 enfermos, los pacientes con EM presentaron índices más bajos de internaciones por enfermedad cardíaca e infarto agudo de miocardio, pero tuvieron índices más altos de internaciones por accidente cerebrovascular isquémico, en comparación con los sujetos sin EM. Una revisión de estudios de la prevalencia de enfermedad cardiovascular sugirió un mayor riesgo de eventos vasculares, en el transcurso de los cinco años que siguen al diagnóstico de la EM.

El tratamiento con natalizumab se asoció con un perfil menos aterogénico, en comparación con la terapia con IFN-b o acetato de glatiramer. El natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión que bloquea la integrina alfa-4 del antígeno 4 de activación muy tardía (very late activation antigen [VLA-4]). En consecuencia, el reclutamiento de leucocitos en el sistema nervioso central disminuye. Los resultados en general sugieren que el natalizumab, mediante este efecto, evitaría o retrasaría el proceso de la aterosclerosis; el aumento de los niveles de HDLc y la reducción de la concentración de triglicéridos también participarían favorablemente.

En un estudio previo, el tratamiento agudo con IFN-b se asoció con efectos importantes sobre la presión arterial; sin embargo, los mecanismos involucrados en el incremento de la PA en el contexto del tratamiento crónico con IFN-b todavía no se conocen. Los interferones, no obstante, se han asociado con resistencia a la insulina y con aumento del colesterol y de la glucemia.

Las drogas cardiovasculares (antihipertensivos, hipolipemiantes y antiagregantes plaquetarios) y los agentes antiespásticos, anticonvulsivos y ansiolíticos afectarían de manera adversa la gravedad de la EM, en los enfermos no tratados con FME, al interferir con las funciones neuroprotectoras y antiinflamatorias del sistema simpático autonómico. Sin embargo, el diseño transversal de la investigación no permitió establecer conclusiones causales.

En conclusión, los resultados en conjunto sugieren que la utilización simultánea de FME, drogas cardiovasculares y otros agentes podría modular la gravedad de la EM, independientemente de los efectos asociados con el uso exclusivo de FME. Sin embargo, se requieren estudios longitudinales y controlados para establecer con exactitud los efectos de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas en la evolución de la EM y para conocer si el tratamiento con FME reduce la prevalencia de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares entre los enfermos con EM.

Ref : NEURO, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología