Efectos de los Inhibidores de la COX-2 en Pacientes con Artritis Reumatoidea

• TITULO : Efectos de los Inhibidores de la COX-2 en Pacientes con Artritis Reumatoidea
• AUTOR : Kvien T, Greenwald M, Gammaitoni A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Do Cox-2 Inhibitors Provide Additional Pain Relief and Anti-Inflammatory Effects in Patients With Rheumatoid Arthritis Who Are on Biological Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs and/or Corticosteroids? Post-Hoc Analyses From a Randomized Clinical TrialWith Etoricoxib
• CITA : BMC Musculoskeletal Disorders 16(26), Feb 2015 
• MICRO : En los enfermos con artritis reumatoidea, tratados con corticoides o con drogas biológicas modificadoras de la enfermedad, los antiinflamatorios no esteroides, en general, y el etoricoxib, en particular, se asocian con beneficios adicionales sobre el dolor y otros síntomas articulares.

Introducción 

En la artritis reumatoidea (AR), el alivio del dolor es el principal objetivo del tratamiento, desde la perspectiva de los pacientes. Diversos estudios revelaron que los corticoides, las drogas sintéticas modificadoras de la enfermedad y los agentes biológicos que modifican la enfermedad (sDMARD y bDMARD, respectivamente, por sus siglas en inglés) reducen la inflamación y controlan el daño articular. Sin embargo, el dolor crónico persistente, por sus efectos sobre el sistema nervioso central, de manera independiente de la causa, debería considerarse una enfermedad separada. De hecho, el dolor suele persistir en los pacientes con AR, a pesar del control de la enfermedad de base, a juzgar por los marcadores de actividad en respuesta al tratamiento.

El objetivo del presente análisis post hoc fue valorar el efecto de la terapia con bDMARD o corticoides sobre la respuesta a los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Específicamente se analizó si los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se asocian con más alivio del dolor y con efectos antiinflamatorios adicionales en los enfermos con AR, tratados con bDMARD.

Pacientes y Métodos

El presente análisis post hoc se realizó en el contexto de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, multicéntrico y de cinco grupos paralelos, de 12 semanas de duración. La investigación se llevó a cabo en 90 centros de los Estados Unidos, Canadá, Colombia y Suiza. Se evaluaron pacientes de 18 años o más con diagnóstico clínico de AR, según los criterios revisados de la American Rheumatism Association (ARA) de 1987, de seis meses o más evolución. Los pacientes con exacerbaciones de la enfermedad, luego de interrumpida la terapia con los AINE utilizados en dosis estables de antes del estudio, fueron asignados a placebo o a una de cuatro dosis de etoricoxib: 10 mg, 30 mg, 60 mg o 90 mg por día (E10, E30, E60 y E90, respectivamente).

Los criterios de valoración consistieron en los cambios en distintas mediciones de evolución, valoradas por los enfermos y los profesionales: escala visual analógica (EVA) de dolor de 0 a 100 puntos; número de articulaciones con edema (en 66 articulaciones: 66-SJC [swollen joint count]), número de articulaciones con dolor a la palpación (en 68 articulaciones: 68-TJC [tender joint count]), y el cuestionario de valoración de la salud HAQ (Health Assessment Questionnaire, de 0 a 3 puntos).

Debido a la relación entre la dosis y el efecto, observada en el estudio principal, se analizaron tres subpoblaciones de pacientes: enfermos asignados a E90, pacientes tratados con las otras tres dosis de etoricoxib (E10, E30 y E60) en forma conjunta y sujetos asignados a placebo. Para cada uno de estos tres grupos se consideraron cuatro esquemas terapéuticos: sin bDMARD o corticoides, sólo bDMARD, sólo corticoides y bDMARD más corticoides. Durante la investigación, las dosis de los corticoides y de los bDMARD se mantuvieron estables.

El análisis de eficacia se efectuó en todos los enfermos que recibieron una dosis o más de la medicación y para quienes se dispuso de valoraciones basales y, al menos, una valoración posterior a la basal. Mediante modelos de covarianza (ANCOVA) se estimaron las medias de los cuadrados mínimos (MCM), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) de los cambios ponderados en el tiempo, desde el inicio hasta la semana 12 de terapia. Los autores analizaron la teoría de que el etoricoxib se asociaría con los mismos beneficios en las cuatro escalas de medición, de manera independiente del uso de agentes biológicos o corticoides. Sin embargo, el análisis post hoc no estuvo diseñado para analizar la no inferioridad entre los grupos.

Resultados

Los bDMARD utilizados en el estudio fueron el etanercept (n = 68), el adalimumab (n = 64) y el infliximab (n = 41). El 23% y el 34% de los pacientes estuvieron tratados con bDMARD y corticoides, respectivamente; sin embargo, sólo el 8% de los enfermos recibían ambos agentes. Los sDMARD utilizados fueron el metotrexato, la sulfasalazina, la hidroxicloroquina, las sales de oro y la leflunomida. El 40% de los enfermos estaban tratados con sDMARD sin bDMARD o corticoides, en tanto que el 19% no recibía sDMARD, bDMARD o corticoides.

Los valores basales de las cuatro escalas de medición (luego de la interrupción del AINE y antes de la asignación al tratamiento) fueron similares en los cuatro subgrupos de pacientes. Se comprobó una exacerbación importante del dolor en todos los enfermos, independientemente del tratamiento basal de la AR con bDMARD o corticoides. Simultáneamente se registraron aumentos de los puntajes de las otras tres escalas.

Luego de comenzado el tratamiento con etoricoxib se comprobaron mejoras similares del dolor en los cuatro subgrupos de enfermos, de manera independiente de la terapia concomitante con bDMARD o corticoides. Los resultados sugirieron una relación entre la dosis y la respuesta, entre el placebo, el grupo de E10, E30 y E60 y el grupo de E90. Sin embargo, esta relación no se observó en el pequeño grupo de pacientes (n = 16) tratados con bDMARD y corticoides. Los hallazgos en la 66-SJC, 68-TJC y HAQ fueron similares a los registrados con la EVA, de modo que las mejoras referidas por los pacientes y los profesionales fueron semejantes.

Discusión

En ningún estudio anterior se evaluó si los pacientes con AR y dolor persistente, a pesar del tratamiento con bDMARD, se benefician con el agregado de AINE. Los resultados del presente trabajo post hoc sugieren que el uso de AINE se asocia con efectos favorables adicionales sobre el dolor.

El principal objetivo del tratamiento en los pacientes con AR es lograr la remisión de la enfermedad; sin embargo, desde la perspectiva de los enfermos, el alivio del dolor es un propósito primordial.

Diversos trabajos previos revelaron que la utilización de fármacos con efectos analgésicos se mantuvo, incluso después de la introducción de los bDMARD. En una investigación con 24 000 afiliados de Medicaid, el uso de AINE se incrementó en simultáneo con la utilización de bDMARD, entre 1995 y 2004. En una investigación de costos en salud también se comprobaron índices altos de utilización de AINE y opiáceos.

Los resultados del presente estudio demuestran el papel importante de los AINE, en general, y del etoricoxib, en particular, como parte del abordaje terapéutico global de los pacientes con AR; de hecho, a pesar de la mejoría en la inflamación, el dolor suele persistir por efectos sobre el sistema nervioso central y periférico, los cuales contribuyen, de manera significativa, en el dolor crónico, no vinculado con la enfermedad articular en sí misma.

Las prostaglandinas ejercen efectos sobre la totalidad de la vía nociceptiva, incluso en la médula espinal, en la cual hay expresión de COX-1 y COX-2. La capacidad de penetración de los AINE en el sistema nervioso central es variable y depende de las características del fármaco, como el tamaño, la solubilidad en lípidos y la unión a las proteínas plasmáticas. El etoricoxib se une fuertemente a las proteínas del plasma; en un estudio se comprobaron concentraciones importantes de etoricoxib en líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, el etoricoxib y otros AINE podrían ejercer efectos analgésicos centrales, al modular la plasticidad del sistema nervioso.

Los pacientes evaluados en la presente revisión tenían AR de diez años de evolución en promedio, de modo que los resultados serían aplicables, sobre todo, a los enfermos con AR establecida.

Conclusión

Los resultados en conjunto sugieren que el etoricoxib, como ejemplo de AINE, se asocia con eficacia sintomática en los enfermos con AR tratados simultáneamente con bDMARD o corticoides. Asimismo, los hallazgos sugieren que los AINE, en general, y el etoricoxib, en particular, tienen un papel importante en el control de los signos y síntomas de la AR. No obstante, las prescripciones deben realizarse teniendo en cuenta el perfil de riesgos y beneficios.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología - Tratamiento del dolor