Efectos de los Tratamientos Hormonales sobre los Niveles Séricos de Leptina y Grelina

• AUTOR : Lambrinoudaki I, Christodoulakos G, Creatsas G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Circulating Leptin and Ghrelin Are Differentially Influenced by Estrogen/Progestin Therapy and Raloxifene
• CITA : Maturitas 59(1):62-71, Ene 2008
• MICRO : Los tratamientos hormonales combinados a bajas dosis pueden reducir los niveles de leptina en las mujeres con menopausia reciente. Dado que ésta es una hormona con propiedades proaterogénicas, dicha disminución podría redundar en un menor riesgo cardiovascular en esta población. Esto no se observó en el caso del tratamiento con raloxifeno ni con estrógenos solamente.

 

Introducción

La principal causa de muerte en mujeres posmenopáusicas es la enfermedad cardiovascular. Esta afección, sin embargo, es poco frecuente en la premenopausia, lo que ha llevado a postular que los estrógenos ejercen un papel cardioprotector. De hecho, diversos estudios de observación han señalado que la terapia hormonal (TH) podría reducir significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV); pero más recientemente otros trabajos aleatorizados encontraron, por el contrario, un riesgo elevado de eventos coronarios tempranos en relación con la TH. Esto ha generado preocupación acerca del momento de la administración de estrógenos en relación con la edad y la duración de la menopausia. La tibolona (TIB) es un compuesto sintético con propiedades estrogénicas y androgénicas similares a la progesterona, ampliamente usado en Europa para el tratamiento de los síntomas climatéricos y la prevención de osteoporosis. La TIB tendría un efecto favorable sobre diversos marcadores de ECV, con menor acción que la TH sobre la coagulación. El raloxifeno (RAL) es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) indicado en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Este agente posee un efecto similar al de los estrógenos sobre el hueso y un efecto contrario en el tejido mamario y endometrial. Los efectos de estos tratamientos sobre el sistema cardiovascular de las mujeres posmenopáusicas no han sido estudiados en forma exhaustiva.

La leptina, un polipéptido de 146 aminoácidos, se sintetiza principalmente en el tejido adiposo subcutáneo. Considerada inicialmente como una hormona señalizadora de saciedad, la leptina influye sobre el peso corporal dados sus efectos sobre la ingesta y el gasto energético, los que están asociados a la retroalimentación negativa en los núcleos hipotalámicos. La presencia de receptores de leptina en el endotelio y las células de músculo liso vascular indica una posible acción sobre estos tejidos, aparentemente proaterogénica, ya que favorece el estrés oxidativo, la disfunción endotelial, la agregación plaquetaria y la migración, hipertrofia y proliferación de las células de músculo liso.

La insulina es un poderoso estimulante de la secreción de leptina. Los esteroides sexuales también modulan la producción de esta hormona de una forma poco comprendida. Los estrógenos tendrían un efecto estimulante y los andrógenos, inhibitorio. La información acerca de los efectos de la TH sobre la leptina es controvertida, en tanto que aquella referida a los efectos del RAL y de la TIB es escasa.

La grelina es un polipéptido de 28 aminoácidos identificado como el ligando natural del receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento, y sería el único factor circulante promotor del apetito y de la ingesta. Es producido principalmente en el estómago y el intestino, pero además en otros tejidos. Existen receptores de grelina en el sistema cardiovascular, donde sus efectos serían beneficiosos al reducir la presión arterial y mejorar el uso periférico de la glucosa, así como la elasticidad vascular. Existen pocos estudios sobre los efectos de la TH oral y ninguno sobre los de la TIB o el RAL.

La apoptosis juega un papel fundamental en la aparición de la aterosclerosis, ya que en el caso del músculo liso contenido en la placa, aquella puede causar su desestabilización y la consiguiente ruptura. El ligando de Fas (Fas-L) es una proteína de membrana que induce la apoptosis en las células que expresan el receptor de Fas; el Fas soluble se ha asociado con un mayor riesgo de ECV.

Los autores diseñaron el presente estudio con el objeto de evaluar la asociación entre la leptina y la grelina séricas con las hormonas sexuales endógenas, la resistencia a la insulina y los marcadores circulantes de apoptosis mediada por receptores. Asimismo, se propusieron investigar el efecto de los estrógenos (solos o en TH combinada a bajas dosis), de la TIB y del RAL sobre los niveles circulantes de leptina y grelina.

Métodos

Se seleccionaron pacientes asistidas en el Servicio de Obstetricia y Ginecología de un hospital universitario, con al menos 2 años de menopausia. Se excluyeron a aquellas mujeres que habían recibido TH, TIB o RAL con anterioridad, salvo que estos tratamientos hubieran sido suspendidos al menos 6 meses antes. A todas ellas se les realizó examen ginecológico bimanual; PAP; ecografía transvaginal; examen mamario; mamografía; control de funciones tiroidea, hepática y renal; y pruebas de coagulación y densitometría ósea. Los criterios de inclusión fueron la ausencia de síntomas climatéricos; un espesor endometrial < 5 mm y la ausencia de antecedentes de: neoplasias ginecológicas, isquemia miocárdica, tromboembolismo, diabetes, trastornos tiroideos no tratados y tratamiento con drogas hipolipemiantes o antihipertensivas.

Cien mujeres posmenopáusicas de entre 44 y 62 años fueron asignadas a recibir uno de los siguientes tratamientos: 1) 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados (EEC); 2) 1 mg de 17 beta-estradiol y 0.5 mg de acetato de noretisterona (E2/NETA); 3) 2.5 mg de TIB; 4) 60 mg de RAL; y 5) ninguno.

El estudio duró 3 meses, tiempo considerado como suficiente para que las hormonas ejercieran sus efectos sin asociarse con hiperplasia endometrial en el caso de monoterapia con estrógenos. Se controlaron la presión arterial, el peso y la altura, y se calculó el índice de masa corporal (IMC) en cada control. Se tomaron muestras de sangre en ayunas y se determinaron los niveles de leptina, grelina total, Fas soluble y Fas-L, caspasa-1, estradiol, testosterona total, globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) e insulina. Se calculó el índice de andrógenos libres (FAI). Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Ochenta y ocho mujeres completaron los 3 meses de seguimiento y se incluyeron en el análisis. No hubo diferencias en cuanto a edad, edad de menopausia, IMC, ni niveles lipídicos u hormonales.

Los niveles de insulina correlacionaron negativamente con los de grelina y positivamente con los de leptina (grelina: p = 0.009; leptina: p = 0.011). El IMC y los niveles de estradiol presentaron una correlación positiva con los de leptina, pero los de FSH (hormona folículo estimulante) presentaron con éstos una correlación negativa (IMC: p = 0.005; estradiol: p = 0.001; FSH: p = 0.002). Los niveles de Fas aumentaron en forma lineal con los de leptina. No se halló ninguna asociación con los niveles de Fas-L o de caspasa-1.

A los 3 meses, los niveles de leptina disminuyeron en el grupo tratado con E2/NETA (inicial: 2.882 ± 0.76 ng/ml; a los 3 meses: 2.687 ± 0.66 ng/ml; p = 0.043), mientras que aumentaron significativamente en el grupo asignado al RAL (inicial: 2.671 ± 0.54 ng/ml; a los 3 meses: 2.839 ± 0.47 ng/ml).

No hubo diferencias entre los valores iniciales y los posteriores al tratamiento en los demás grupos evaluados. Los niveles de grelina disminuyeron significativamente en el grupo que recibió RAL (inicial: 1 634 ± 592 pg/ml; a los 3 meses: 1 408 ± 534 pg/ml) y no variaron en los demás.

Discusión

Los niveles de leptina se correlacionaron positivamente con los de insulina y estradiol endógeno y con el IMC, y negativamente con los de FSH y SHBG, aunque en estos últimos casos de manera no significativa. Los niveles de Fas aumentaron en forma lineal con los de leptina. Por el contrario, los de grelina se correlacionaron negativamente con los de insulina.

En cuanto a los efectos de los diversos tratamientos posmenopáusicos, el RAL elevó los niveles de leptina y redujo los de grelina; el E2/NETA redujo los de leptina; y los EEC y la TIB no produjeron variaciones.

Además de ser reconocida como una hormona reguladora del peso, a la leptina se le están adjudicando propiedades proaterogénicas. En diversas experiencias se ha visto que estimula la proliferación de las células de músculo liso y la calcificación vascular; también se cree que podría promover la agregación plaquetaria y contribuir al desequilibrio del sistema coagulación-fibrinólisis que se observa en el síndrome metabólico (SM). Por otro lado, se sugiere que mediaría en el estado proinflamatorio asociado con la obesidad, ya que se correlaciona con diversos reactantes de fase aguda.

La acción proaterogénica de la leptina se relacionaría con sus propiedades angiogénicas; tanto in vitro como in vivo induce la proliferación de células endoteliales y la expresión de metaloproteasas de matriz y del factor de crecimiento endotelial vascular. Estos efectos responderían tanto a la estimulación de la proliferación celular como a la inhibición de la muerte celular. Según los autores, el hecho de que los niveles de Fas aumentaran a medida que lo hacían los de leptina implica que ésta promueve la inactivación de Fas-L y así inhibe la apoptosis mediada por Fas. Esto avalaría la hipótesis de que la relación entre Fas y riesgo cardiovascular observada en estudios previos podría estar mediada por la leptina.

La incidencia de ECV aumenta en la menopausia, en parte por los cambios metabólicos proaterogénicos que conlleva (aumento de peso y de masa grasa con distribución androide). Se ha sugerido que la leptina sería el mediador de los efectos cardiovasculares producidos por dichos cambios. Este estudio coincide con otros anteriores respecto de la correlación positiva entre los niveles de leptina y los de insulina y el IMC. Por otro lado, el peso corporal magro se correlaciona negativamente con los niveles de leptina. Respecto de los esteroides sexuales y la leptina, algunos trabajos señalan un efecto positivo de los estrógenos y negativo de los andrógenos.

Los resultados de diversos estudios sobre los efectos de la TH sobre la leptina son contradictorios. Las discrepancias podrían explicarse por la reducción de los niveles de leptina asociados a la disminución de la cantidad de tejido adiposo, lo que se contrapone con el aumento de leptina mediado por el estradiol. Los autores destacan que este sería el primer trabajo que evalúa el efecto de dosis bajas de E2/NETA sobre la leptina, los que se adjudican a los cambios inducidos sobre la composición corporal.

La falta de efectos de la TIB coincide con la poca información disponible en este sentido. Esto se debería a la contraposición de sus acciones estrogénicas y androgénicas.

El aumento de los niveles de leptina hallado en el grupo tratado con RAL también se señala en informes previos, aunque no en todos. Aquél respondería a su efecto estrogénico.

En contraste con la leptina, la grelina parece tener un efecto antiaterogénico. Se ha sugerido que posee un efecto vasodilatador mediado por el antagonismo de la endotelina-1. También se observó una acción inhibitoria sobre el factor de necrosis tumoral alfa inducido por la activación del factor nuclear Kb, y la capacidad de revertir la disfunción endotelial en el SM al elevar la bioactividad del óxido nítrico. El estrés oxidativo aumenta ante niveles bajos de grelina. Asimismo, los niveles de grelina aumentan en presencia de balances energéticos negativos por falta de ingesta y disminuyen en la obesidad y la resistencia a la insulina. Las hormonas sexuales también modularían la secreción de grelina, como se observa en los casos de hiperandrogenismo en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos, en los que se registran bajos niveles de grelina, que tienden a elevarse con los tratamientos antiandrogénicos. El efecto de los estrógenos no está bien definido. En este estudio el RAL redujo los niveles de grelina, y los estrógenos solos no produjeron variaciones. Los pocos trabajos que evaluaron la relación entre TH y grelina en mujeres posmenopáusicas arrojaron resultados contradictorios; no obstante, se debe tener en cuenta que en este estudio se emplearon dosis mayores de estrógenos y se determinó la grelina activa, en lugar de la total.

De acuerdo con los autores, este es el primer estudio que evalúa la acción del RAL sobre la grelina. La reducción de sus niveles junto con el aumento de los de leptina implicaría un efecto negativo, aunque las variaciones serían muy pequeñas para influir en el riesgo cardiovascular global. Si bien se ha señalado que puede modular favorablemente diversos marcadores de riesgo cardiovascular, el estudio RUTH (Raloxifene Use for The Heart) indicó que 5 años de tratamiento no afectaron la frecuencia de eventos coronarios en mujeres posmenopáusicas.

En conclusión, los niveles de leptina se correlacionaron positivamente con los de Fas, lo que indicaría un efecto proaterogénico en la menopausia. La reducción lograda con las TH en bajas dosis se asociaría con una acción antiaterogénica, al menos en las mujeres más jóvenes o con menopausia inicial. Por último, el impacto negativo del RAL puede no traducirse en mayor riesgo clínico dado su efecto favorable sobre diversos marcadores de riesgo cardiovascular.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología