Efectos del Acetato de Ulipristal en Pacientes con Fibromas Uterinos

• TITULO : Efectos del Acetato de Ulipristal en Pacientes con Fibromas Uterinos
• AUTOR : Fernandez H, Schmidt T, Thaler A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Real World Data of 1473 Patients Treated With Ulipristal Acetate for Uterine Fibroids Premya Study Results
• CITA : Obstetrics and Gynecology 208:91-96, Ene 2017
• MICRO : La mayoría de las mujeres con fibromas uterinos tratadas con acetato de ulipristal durante 3 meses pudieron posponer o evitar la cirugía, con mejoras en su calidad de vida y el dolor.

Introducción

Los fibromas uterinos (FU) son tumores benignos, monoclonales, de músculo liso del útero y sensibles a hormonas. Los FU son los tumores ginecológicos más comunes en las mujeres premenopáusicas, con una incidencia estimada del 20% al 40% en los años reproductivos. Los FU a menudo son asintomáticos; sin embargo, en algunas enfermas se asocian con sangrado menstrual excesivo, anemia, sensación de presión abdominal, dolor abdominal, mayor frecuencia miccional, complicaciones gestacionales e infertilidad. Además, los FU suelen comprometer considerablemente la calidad de vida de las mujeres.

La cirugía es la terapia de elección para las enfermas con FU; de hecho, estos tumores son la principal causa de histerectomía, la modalidad quirúrgica realizada con mayor frecuencia en estas pacientes. La miomectomía laparoscópica o por laparotomía, la embolización de la arteria uterina, la resección histeroscópica de los FU y la ablación endometrial son alternativas a la histerectomía en enfermas seleccionadas.

Los únicos tratamientos farmacológicos aprobados para el tratamiento prequirúrgico de los FU sintomáticos consisten en el acetato de ulipristal (AU), en dosis de 5 mg, y los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH, por su sigla en inglés). Estos fármacos reducen el sangrado asociado con los FU, corrigen la anemia, alivian los síntomas abdominales y disminuyen el tamaño del útero y de los tumores. Los agonistas GnRH, sin embargo, se asocian con síntomas menopáusicos, como sofocos, depresión, cambios en el estado de ánimo, pérdida de la libido, nerviosismo y vaginitis, como consecuencia de la supresión de estrógenos. Estos fármacos no deben administrarse por más de 6 meses, ya que pueden inducir pérdida de la densidad mineral ósea. Aunque los anticonceptivos orales y los progestágenos son otras opciones farmacológicas para el tratamiento de las pacientes con FU, su eficacia en las enfermas con sangrado menstrual importante no se conoce con precisión; además, no inducen cambios en el tamaño de los FU.

Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP) ejercen efectos antiprogestacionales y se asocian con un patrón endometrial de hallazgos histológicos benignos, no fisiológicos (Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes [PAEC]). Estas modificaciones se consideran benignas y revierten espontáneamente en unas pocas semanas a meses después de interrumpido el tratamiento.

El AU es un MSRP eficaz para controlar el sangrado menstrual excesivo secundario a FU; además, induce la reducción rápida del volumen de los tumores. Luego de la terapia, la disminución del tamaño de los FU puede persistir hasta 6 meses; las menstruaciones habitualmente se normalizan en el transcurso de 4 a 5 semanas. El tratamiento con AU corrige los niveles séricos de hemoglobina, disminuye el dolor asociado con los tumores y mejora la calidad de vida. El AU se utiliza en dosis de 5 mg por día durante 3 meses, antes de la extirpación quirúrgica de los FU. Actualmente, el AU también está indicado para el tratamiento intermitente de los síntomas moderados a graves de los FU, en mujeres adultas en edad reproductiva. El estudio PREMYA permitió conocer los patrones de tratamiento con AU y la evolución clínica asociada con la terapia durante 3 meses en la práctica diaria, en mujeres que serían sometidas a cirugía por presentar FU y síntomas moderados a graves.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño multicéntrico, prospectivo y no intervencionista, en mujeres con FU y síntomas moderados a graves, candidatas a cirugía, luego del tratamiento con AU durante 3 meses. Las enfermas eran asistidas en 73 clínicas de 10 países de Europa; el reclutamiento tuvo lugar entre 2012 y 2014.

Fueron incluidas mujeres premenopáusicas con diagnóstico de FU sintomáticos, con indicación de cirugía (cualquier tipo de procedimiento) y tratadas con AU antes de la intervención.

El AU se administró en dosis de 5 mg por día, por vía oral, durante no más de 3 meses. Se tuvieron en cuenta las características demográficas de las enfermas y de los FU (fecha y método diagnóstico, síntomas presentes al momento del estudio, tratamientos pasados y actuales y detalles de la terapia con AU), otras morbilidades clínicas y ginecológicas y los tratamientos concomitantes.

En los meses 3, 6, 9, 12 y 15 se registraron los cambios en la dosificación del AU, los índices de interrupción de la terapia, los síntomas atribuibles a los FU, las pruebas diagnósticas indicadas, los procedimientos quirúrgicos realizados para la extirpación de los FU, los cambios en el uso concomitante de otros fármacos y la aparición de efectos adversos, efectos adversos graves y efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento con AU. En los meses 3, 6, 9, 12 y 15, los profesionales completaron la escala Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) con la finalidad de conocer los cambios sintomáticos asociados con el tratamiento; la CGI-I es una escala de 7 puntos (1 = mejoría muy importante; 7 = agravamiento muy importante).

Las pacientes completaron la Patient Treatment Benefit Scale (PTBS), destinada a conocer sus percepciones en relación con la mejoría del sangrado uterino, en comparación con los 3 meses anteriores (1 = mejoría importante; 4 = agravamiento). Las enfermas refirieron la intensidad del dolor asociado con los FU en escalas visuales analógicas (EVA) de 10 cm. Mediante la UFS-QOL Symptom Severity Scale se conocieron las características del sangrado y la morbilidad en los 3 meses anteriores. La mayoría de los análisis estadísticos fueron descriptivos.

Resultados

La muestra para el análisis estuvo integrada por 1473 pacientes, seguidas durante 12 meses luego de finalizado el tratamiento con AU. La edad promedio de las enfermas fue de 42.9 años; el 25% tenía entre 30 y 40 años y el 11.7% tenía 50 años o más. El 14% de las mujeres tenía antecedentes de cirugía por FU, en la mayoría de los casos, miomectomías.

El 38.8% (n = 571) de las pacientes fue sometido a algún procedimiento por los FU después del tratamiento con AU; el intervalo promedio entre la interrupción de la terapia con AU y la primera intervención quirúrgica fue de 11 semanas. Los procedimientos realizados con mayor frecuencia fueron la miomectomía, en el 48.5% de los casos, y la histerectomía, en el 39.8% de las pacientes.

Según los resultados de la escala CGI-I completada por los profesionales, el 60.1% de las enfermas presentó una mejoría importante o muy importante a los 3 meses de tratamiento con AU. Los índices de mejoría fueron del 47.9%, 48.5%, 48.4% y 51.2% a los 6, 9, 12 y 15 meses, respectivamente.

Al igual que en la CGI-I, las mejoras más importantes en la PTBS se registraron inmediatamente después de concluido el tratamiento con AU (mes 3): en ese momento, el 87.8% de las enfermas refirió mejoría y más del 74% persistió en ese estado en las valoraciones de los meses 6 a 15. Al inicio, la mediana del puntaje de gravedad sintomática en el UFS-QOL fue de 25 (8 a 40 puntos) en la totalidad de la cohorte; en el mes 15, la mediana del puntaje fue de 13 (8 a 37 puntos). La mediana del puntaje basal de dolor en la EVA fue de 47 (0 a 100), mientras que después del tratamiento con AU, la mediana de puntaje se redujo considerablemente a valores entre 8 y 15, entre los meses 3 y 15, respectivamente.

El 22.5% de las 1473 enfermas (n = 331) presentó 691 efectos adversos durante el período de estudio; 256 pacientes (17.4%) refirieron 523 efectos adversos durante el tratamiento con AU; en 178 mujeres (12.1%), los 359 eventos adversos se vincularon con el uso de AU.

Un total de 56 participantes (3.8%) interrumpieron la terapia con AU como consecuencia de efectos adversos, y en 39 de ellas (2.6%) éstos se relacionados con el fármaco. Globalmente, 77 eventos referidos por 57 pacientes se consideraron efectos adversos graves; 34 de ellos aparecieron durante el tratamiento y 4 se vincularon directamente con éste. Entre los efectos adversos comunicados durante la terapia con AU, 113, 100 y 21 se consideraron de intensidad leve, moderada y grave, respectivamente; en 22, la intensidad se desconoció. En relación con los efectos adversos graves, se registraron 2 casos (0.1%) de cáncer endometrial, 2 pacientes (0.1%) con sarcomas uterinos y 1 enferma (0.1%) con un leiomiosarcoma de útero. Cuatro de estos 5 casos no fueron vinculados con el tratamiento, a criterio del profesional. El único efecto adverso grave asociado con el AU fue el leiomiosarcoma, en una paciente de 55 años.

Se dispuso de información acerca del espesor endometrial para 112 (8.9%), 50 (4.9%), 20 (2.5%), 20 (2.7%) y 12 (1.9%) pacientes en los meses 3, 6, 9, 12 y 15, respectivamente. Se registró un espesor endometrial de más de 16 mm en 35 (2.8%), 14 (1.4%), 4 (0.5%), 3 (0.4%) y 3 (0.5%) enfermas en los meses 3, 6, 9, 12 y 15, respectivamente.

Durante el estudio se dispuso de 33 biopsias endometriales en 30 pacientes: en 14 de ellas se comprobaron cambios endometriales asociados con el uso de moduladores selectivos de los receptores de progesterona (PAEC); en 9 muestras se comprobó hiperplasia endometrial sin cambios atípicos; en 2 se observó hiperplasia endometrial con cambios atípicos y en 2 se detectaron adenocarcinomas.

Discusión

El estudio PREMYA se diseñó con la finalidad de determinar la seguridad, la eficacia y la calidad de vida, asociadas con el tratamiento con AU, en pacientes con fibromas uterinos, asistidas en la práctica diaria. El tratamiento con AU sólo se indicó durante 3 meses, antes del tratamiento quirúrgico, por la presencia de fibromas uterinos sintomáticos; las enfermas fueron seguidas hasta 12 meses después del tratamiento con AU.

No se registraron complicaciones quirúrgicas y en la mayoría de las pacientes fue posible utilizar algún procedimiento con preservación del útero. El perfil de seguridad del AU fue bueno, con control sintomático prolongado. Sólo el 38.8% de las pacientes debió ser intervenido quirúrgicamente, aunque al inicio todas tenían indicaciones para la cirugía. Por lo tanto, el intervalo hasta la cirugía se retrasó y, en algunas enfermas, la intervención pudo evitarse.

El 11% de las enfermas evaluadas tenía 50 años o más, es decir que se incluyó una cohorte excluida de los estudios PEARL, realizados con anterioridad; este aspecto es de importancia clínica decisiva porque aporta información sobre una alternativa terapéutica destinada a evitar la cirugía en pacientes próximas a la menopausia. Igualmente, la eficacia del tratamiento en las mujeres de 30 a 40 años es relevante, ya que la terapia médica permitiría evitar las complicaciones quirúrgicas que pueden comprometer la fertilidad.

El dolor y la calidad de vida mejoraron sustancialmente durante el tratamiento con AU y después de éste; las mejoras se reflejaron también en la valoración realizada por los profesionales (CGI-I).

Los cambios histológicos PAEC son, en parte, similares a la hiperplasia endometrial y revierten luego de interrumpido el tratamiento con AU. En estudios previos se comprobó que la hiperplasia con cambios atípicos o adenocarcinomas pueden estar presentes en las biopsias de endometrio, incluso antes del tratamiento con AU. Por lo tanto, el estudio histopatológico antes de comenzar la terapia con AU es esencial, cuando se sospecha una alteración endometrial. En este sentido, se recomienda la monitorización endometrial periódica con ecografía, resonancia magnética o estudio anatomopatológico.

Conclusiones

Según los resultados del estudio PREMYA, realizado en el ámbito de la práctica diaria, sólo el 38.8% de las pacientes con FU debió ser sometido a cirugía en el transcurso de los 12 meses que siguieron al tratamiento con AU durante 3 meses. El intervalo promedio desde la interrupción del tratamiento con AU hasta la cirugía fue de 11 semanas; la miomectomía fue el procedimiento realizado con mayor frecuencia. Luego de terminado el tratamiento con AU, la mejoría sintomática, la calidad de vida y el alivio del dolor persistieron en el periodo de seguimiento instaurado.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología