Efectos del Agregado de Rituximab a la Quimioterapia en el Riesgo de Recidiva en el Sistema Nervioso Central en Pacientes con Linfoma Difuso de Grandes Células de Fenotipo B

• AUTOR : Zhang J, Chen B, Xu X
• TITULO ORIGINAL : Impact of Rituximab on Incidence of and Risk Factors for Central Nervous System Relapse in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Leukemia & Lymphoma 55(3): 509-514, Mar 2014
• MICRO : En los enfermos con linfoma difuso de grandes células de fenotipo B, el agregado de rituximab a la quimioterapia, no así la profilaxis intratecal, reduce el riesgo de recidiva en el sistema nervioso central. En este trabajo, además, se identifican los factores de riesgo de esta complicación.

Introducción

En los países occidentales, el linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) es la forma más común de linfoma no Hodgkin. En estos pacientes, el riesgo de compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el contexto de las recaídas (R-SNC), asociado con una evolución muy desfavorable, es de aproximadamente 5%. La mediana de supervivencia en los enfermos con esta complicación es de sólo 2 a 5 meses.

Las estrategias terapéuticas posibles destinadas a reducir el riesgo de R-SNC consisten en la irradiación cerebral total, el agregado de etopósido y la reducción del intervalo entre los ciclos de quimioterapia con dosis altas de 3 a 2 semanas, en combinación con el trasplante de células autólogas. El metotrexato por vía intratecal es el agente antineoplásico más comúnmente utilizado para la profilaxis de las R-SNC; sin embargo, por ahora, no se han identificado los enfermos con mayores posibilidades de beneficiarse con esta modalidad de tratamiento. Sin duda, señalan los expertos, se requieren más estudios que permitan definir con exactitud el mejor protocolo a seguir en pacientes con LDGCB, en términos de la prevención de R-SNC.

Los ensayos recientes que utilizaron tratamiento combinado con rituximab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20) y ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP-R) mostraron mejoras significativas en la supervivencia global de los enfermos con LDGCB. Sin embargo, la eficacia de este esquema terapéutico para prevenir la R-SNC todavía no se conoce. La presente revisión sistemática y metanálisis tuvo por finalidad identificar los factores de riesgo de R-SNC y determinar la eficacia de la quimioterapia (Qx) con rituximab (Qx-R) en comparación con el mismo esquema de quimioterapia sin rituximab en pacientes con LDGCB, en términos de la R-SNC.

Pacientes y métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en Medline, Pubmed, Embase y Ovid hasta octubre de 2012. Los ensayos debían incluir enfermos con LDGCB de reciente diagnóstico, confirmado por histopatología y no debían haber presentado indicios de compromiso del SNC en el contexto de la terapia previa. La R-SNC se definió en los enfermos con recurrencia del LDGCB en las leptomeninges, en el parénquima cerebral o en el espacio intradural. Se excluyeron los estudios realizados en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se tuvo en cuenta el año de publicación del estudio, los índices de R-SNC en cada grupo de tratamiento, la profilaxis intratecal y la incidencia de R-SNC en los enfermos con factores de riesgo o sin ellos. Los factores de riesgo evaluados fueron la edad, el sexo, el estadio tumoral, el International Prognostic Index (IPI), el estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), los niveles de la láctico-deshidrogenasa (LDH), el número de localizaciones extraganglionares, el compromiso de la médula ósea, la presencia de síntomas B, el compromiso testicular y la profilaxis intratecal.

La heterogeneidad entre los trabajos se determinó con el estadístico I2 (< 25% = baja heterogeneidad; 25% a 50% = heterogeneidad moderada y > 50% = heterogeneidad alta). Según la heterogeneidad baja o alta se aplicaron modelos de efectos fijos y aleatorios, respectivamente; se estimaron los odds ratio (OR). El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

Resultados

La revisión abarcó ocho estudios, con 4 911 enfermos en total, de los 95 identificados inicialmente. Los trabajos se llevaron a cabo entre 2004 y 2012; en las ocho cohortes se compararon la Qx y la Qx-R. En siete estudios se evaluaron enfermos con LDGCB, mientras que en el trabajo restante se incluyeron pacientes con linfoma agresivo de células B, 81.6% de ellos, con LDGCB. Ningún enfermo había recibido terapia con anterioridad; en seis investigaciones se indicó profilaxis del SNC en los enfermos con alto riesgo de presentar R-SNC. Sin embargo, las definiciones del riesgo alto de R-SNC y los criterios aplicados para la utilización de profilaxis variaron considerablemente de un estudio a otro.

En total, 2 469 de los 4 911 enfermos recibieron Qx-R; el 4.7% de ellos (n = 117) presentó R-SNC, en comparación con el 5.7% (n = 139) de los pacientes tratados sólo con Qx. El OR global para la Qx-R fue de 0.70 (intervalo de confianza [IC] del 95% de 0.54 a 0.91), de modo tal que el riesgo de R-SNC se redujo considerablemente en los pacientes que recibieron rituximab. No se registró heterogeneidad importante entre los estudios (I2 = 0%; p = 0.584) ni sesgo de publicación (p = 0.536). En el análisis de sensibilidad que consideró el estudio con pacientes con linfoma agresivo de células B se observaron los mismos resultados (OR = 0.74; IC 95%: 0.55 a 0.99). Lo mismo ocurrió al excluir del metanálisis el estudio realizado en pacientes jóvenes con linfoma agresivo de células B, tratados con CHOP con etopósido o CHOP solo (OR = 0.72; IC 95%: 0.57 a 0.92).

Con la finalidad de identificar los factores de riesgo de R-SNC se analizaron los marcadores pronósticos convencionales en los linfomas, es decir la edad, el sexo, el IPI, el estado general, el aumento de la LDH, el número de localizaciones extraganglionares, el compromiso de la médula ósea, la presencia de síntomas B, el compromiso testicular y la profilaxis intratecal. Debido a que se encontró heterogeneidad entre los estudios, se aplicaron modelos de efectos aleatorios para conocer las consecuencias de puntaje IPI (I2 = 63%, p = 0.013) y de la profilaxis intratecal(I2 = 75%, p = 0.003) sobre el riesgo de R-SNC. Los restantes factores de riesgo se analizaron con modelos de efectos fijos.

El estadio III/IV (OR = 2.25), el IPI > 1 (OR = 2.62), el estado general > 1 (OR = 1.67), el aumento de la LDH (OR = 2.23), el compromiso de la médula ósea (OR = 2.85), la presencia de síntomas B (OR = 1.87), la presencia de más de una localización extraganglionar (OR = 2.61) y el compromiso testicular (OR = 3.83) se asociaron con mayor riesgo de R-SNC. La profilaxis intratecal no redujo la incidencia de R-SNC (OR = 1.03). El sexo y la edad tampoco predijeron el riesgo de R-SNC.

Discusión

La R-SNC es una complicación letal en los enfermos con LDGCB; la mediana de la supervivencia es de sólo 2 a 5 meses. En estos pacientes, la eficacia del rituximab para evitar las R-SNC todavía no se estableció.

En el presente metanálisis se comparó la utilidad de la Qx-R y de la Qx convencional sin rituximab en este sentido. Tres de los ocho estudios identificados no encontraron un beneficio importante a partir del agregado de rituximab. Cabe destacar que si bien el pasaje de rituximab al SNC por la barrera hematoencefálica es muy bajo, en los enfermos con linfoma no Hodgkin, los niveles incluso muy bajos de rituximab en el líquido cefalorraquídeo (0.5% de la concentración sérica) redujeron los índices de R-SNC.

Los pacientes con alto riesgo de R-SNC se definieron en función de la presencia de factores de riesgo establecidos en enfermos con linfoma no Hodgkin. Con excepción de la edad y el sexo, los factores pronósticos convencionales en los linfomas sistémicos, es decir el estadio III/IV, el IPI > 1, el estado general > 1, el aumento sérico de la LDH, el compromiso de la médula ósea, la presencia de síntomas B, la afección de más de una localización ganglionar y el compromiso testicular se asociaron con mayor riesgo de R-SNC en los pacientes con LDGCB evaluados en esta ocasión.

La profilaxis intratecal se asoció con escasos beneficios; otros estudios mostraron resultados similares, motivo por el cual muchos grupos consideran que la profilaxis intratecal, en la era del rituximab, no sería necesaria. Los pacientes con compromiso testicular podrían ser la única excepción. Cabe destacar, además, que la quimioterapia intratecal puede asociarse con complicaciones neurológicas graves.

Incluso así, en un estudio retrospectivo, la frecuencia de R-SNC fue menos común en los pacientes que recibieron profilaxis intratecal. Por el momento, por lo tanto, no es posible establecer conclusiones firmes en este sentido.

Conclusión

Los resultados de la presente revisión sistemática y metanálisis demuestran que la Qx-R es superior a la Qx sin rituximab, en términos de la prevención de R-SNC en pacientes con LDGCB. Además, se comprobó que la profilaxis intratecal no disminuye la probabilidad de R-SNC, de modo tal que deberán evaluarse nuevas estrategias de prevención. Se requieren estudios prospectivos para confirmar la utilidad del agregado de rituximab a la quimioterapia, en este contexto.

Ref : ONCO, NEURO.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Oncología