Efectos del C1-Inhibidor Recombinante Humano sobre la Coagulación y la Fibrinólisis durante los Episodios Agudos de Angioedema Hereditario

• AUTOR : Relan A, Bakhtiari K, Hack C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Recombinant C1-Inhibitor: Effects on Coagulation and Fibrinolysis in Patients With Hereditary Angioedema
• CITA : Biodrugs 26(1):43-52, 2012
• MICRO : Si bien en el contexto de los episodios agudos de angioedema hay activación de los sistemas de la coagulación y fibrinólisis, la infusión de C1-inhibidor recombinante humano no modifica sustancialmente ninguno de estos sistemas, motivo por el cual el tratamiento no aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos.

Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad ocasionada por la deficiencia heterocigota del inhibidor de la C1 esterasa (C1INH); la prevalencia estimada del AEH es de 1 en 50 000 habitantes. Clínicamente, el AEH se caracteriza por episodios recurrentes de angioedema agudo en el tejido subcutáneo o submucoso, en diferentes localizaciones anatómicas. Los ataques pueden persistir durante días; cuando comprometen la laringe pueden ser fatales. Los episodios abdominales, por su parte, son sumamente incapacitantes. Durante décadas, el tratamiento estándar del AEH incluyó la administración de C1INH purificado a partir del plasma humano (C1INHpp). El aumento de los niveles funcionales del C1INH se asocia con recuperación de la homeostasis de los sistemas del complemento y de la coagulación y con la interrupción en la formación de péptidos vasoactivos, responsables del angioedema. Sin embargo, en el contexto del uso no aprobado de este producto en neonatos sometidos a cirugía cardíaca, en dosis hasta 25 veces más altas que las indicadas en los pacientes con AEH, se produjeron complicaciones tromboembólicas, adjudicadas a la medicación. Asimismo, el C1INHpp ha sido trombogénico en los animales, tratados con 20 a 50 U/kg. Los prospectos de los dos preparados de C1INHpp disponibles en la actualidad incluyen un alerta especial por el posible riesgo de trombosis y, de hecho, en los estudios de vigilancia poscomercialización, se han referido eventos tromboembólicos en pacientes con AEH tratados con C1INHpp.

El C1INH pertenece a la familia de las serpinas que regulan la actividad de diversas serinproteasas. El C1INH inhibe numerosas proteasas del sistema del complemento (C1s y C1r activados), proteasas asociadas con la lectina de unión a manosa (MASP por sus siglas en inglés) y proteasas del sistema de contacto, tales como factor XIIa, calicreína y factor XIa. En presencia de niveles insuficientes de C1INH, tal como sucede en los enfermos con AEH, hay menor supresión de la actividad inflamatoria de dichas proteasas; la consecuencia final es la activación descontrolada de los sistemas de complemento y de la coagulación con mayor producción de péptidos vasoactivos, entre ellos, bradiquinina, que inducen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.

Las proteasas de los sistemas de complemento y de contacto, de la coagulación y de la fibrinólisis pertenecen a la subfamilia de las serinproteasas símil tripsina y, de hecho, el factor XIa, la trombina, la plasmina y el activador tisular del plasminógeno (tPA) también son inhibidos por el C1INH. La interacción entre el C1INH y las proteasas fibrinolíticas podría explicar el mayor riesgo de eventos tromboembólicos asociado con el C1INHpp.

Recientemente, se introdujo en el mercado un preparado de C1INH recombinante humano (C1INHrh), como alternativa al C1INHpp, para el tratamiento de los episodios agudos de AEH. Durante el proceso de investigación del C1INHrh, no se han registrado complicaciones tromboembólicas. En el presente estudio, los autores estudian variables específicas de la coagulación y fibrinólisis para confirmar la seguridad de este nuevo preparado, respecto del placebo, en términos de las complicaciones tromboembólicas.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en el contexto de una investigación aleatorizada, a doble ciego, y controlada con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad del C1INHrh en los episodios agudos de AEH. Los participantes pudieron continuar la profilaxis con esteroides androgénicos o con ácido tranexámico. Durante los episodios agudos de AEH, los enfermos fueron asignados a C1INHrh en dosis de 100 o 50 U/kg o a solución salina. Para el presente ensayo, se incluyeron aquellos pacientes para los cuales se dispuso de muestras de plasma antes y hasta 4 horas después de la administración del C1INHrh.

Las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación se valoraron con el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) y con el tiempo de protrombina, respectivamente. Se valoraron los niveles del fragmento de activación de la protrombina (F1+2), de los complejos de trombina-antitrombina (TAT), de los complejos plasmina-alfa-2 antiplasmina (PAP) y del dímero-D con la finalidad de conocer la formación de trombina y plasmina, respectivamente. La concentración del factor Von Willebrand permitió valorar la activación de las células endoteliales.

Las diferencias entre los grupos se analizaron con pruebas de Kruskall-Wallis. Mediante pruebas de Pearson, se establecieron las correlaciones entre los parámetros evaluados. Con la finalidad de corregir las diferencias en los parámetros basales entre los subgrupos, se compararon los niveles relativos y los de inicio para cada marcador de activación, en cada momento luego de la infusión de C1INHrh.

Resultados

Se dispuso de muestras necesarias en 25 de los 38 pacientes incluidos en el estudio original. Siete enfermos recibieron solución salina; 9 fueron tratados con 50 U/kg de C1INHrh y en 9 pacientes se administró C1INHrh en dosis de 100 U/kg. Ocho participantes recibían profilaxis con andrógenos, por lo general, danazol. Un enfermo asignado a solución fisiológica recibía profilaxis antifibrinolítica con ácido tranexámico. Ningún paciente presentó complicaciones tromboembólicas durante los 90 días del seguimiento, posteriores a la administración de C1INHrh.

Antes de la terapia, los valores promedio del aPTT estuvieron en el límite inferior de la normalidad (mediana de 26.9 s para valores normales de 25 a 38 s). En cambio, los resultados del TP tuvieron una distribución más normal.

El 88% y 96% de los enfermos tenían niveles elevados de F1+2 y de complejos TAT, respectivamente; solo un paciente presentó resultados basales normales, de manera tal que prácticamente en la mayoría de los enfermos con AEH se constató mayor formación de trombina in vivo, antes de la infusión del C1INHrh. Los dos marcadores de activación de la trombina se correlacionaron en forma significativa entre sí (r = 0.57; p < 0.01). Un total de 18 y 23 enfermos también presentó aumento de los niveles del dímero-D y de complejos PAP, respectivamente; la concentración del dímero-D se correlacionó con la de los complejos PAP (r = 0.89; p < 0.01) y con los niveles de F1+2 (r = 0.68; p < 0.01). Estos hallazgos sugieren que, en la formación del dímero-D, participan la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, la concentración del factor Von Willebrand fue normal; solo cuatro enfermos presentaron niveles de 154% a 293%; este parámetro no se correlacionó con ningún otro.

La distribución por sexo fue similar en los dos grupos; la edad promedio fue de 30, 40 y 37 años en los enfermos que recibieron 100 U/kg, 50 U/kg y solución fisiológica, respectivamente. No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos activos en términos de las variables fibrinolíticas y de la coagulación, al inicio del estudio; estos parámetros tampoco difirieron según la localización del angioedema.

El TP fue normal y así se mantuvo en los tres grupos de tratamiento. Al inicio, el aPTT fue similar en todos los enfermos; en los pacientes asignados a solución salina no se registraron cambios en este parámetro, en tanto que se observó una prolongación, dependiente de la dosis, en los sujetos que recibieron C1INHrh. A pesar de ello, la mediana de los valores persistió en el espectro de la normalidad. A las 12 y 24 horas de la infusión de C1INHrh en dosis de 100 U/kg, el aPTT se mantuvo por encima de los valores basales, mientras que en los dos grupos restantes, los valores fueron cercanos a la media basal. El incremento del aPTT a los 60 minutos fue significativo (p < 0.0078).

En una mujer que recibía profilácticamente ácido tranexámico, se observaron algunos hallazgos particulares. El TP basal estuvo en el límite superior normal; a las 4 horas de la infusión de solución salina se prolongó a 24.1 segundos. El aPTT estuvo ligeramente prolongado al inicio y aumentó a 118.4 segundos a las 4 horas de la infusión. La enferma también presentó los niveles basales más altos de F1+2, indicador de una fuerte generación de trombina; esta se incrementó aun más con la infusión de salina. A pesar de la activación importante del sistema de la coagulación, la paciente no presentó complicaciones tromboembólicas.

En la mayoría de los enfermos, los marcadores de producción de trombina estuvieron elevados. Los niveles de F1+2 tendieron a disminuir en los enfermos que recibieron C1INHrh y permanecieron estables en los sujetos tratados con solución salina. Al evaluar los dos grupos activos en forma conjunta, la reducción a los 60 minutos fue significativa (p = 0.0119 respecto de los valores de inicio). Igualmente, casi en la totalidad de pacientes se registró una mayor concentración de complejos TAT; las modificaciones en el tiempo fueron similares en los 3 grupos de terapia. Los niveles basales de los complejos PAP estuvieron altos en la mayoría de los enfermos y se modificaron poco en los tres grupos de tratamiento. Con excepción de un sujeto, los restantes presentaron aumento de los niveles del dímero-D. Los enfermos que recibieron solución salina y dosis altas de C1INHrh presentaron cambios semejantes en el tiempo, en tanto que la concentración se mantuvo estable en los pacientes tratados con dosis bajas de C1INHrh.

La concentración del factor Von Willebrand se modificó escasamente en los 3 grupos; los niveles persistieron en el espectro de la normalidad en 19 pacientes; en 4 enfermos, estuvieron ligeramente elevados antes del tratamiento y siguieron altos en 3 de ellos (1 de cada grupo), en tanto que, en otro paciente, tratado con salina, la concentración se normalizó. En otro sujeto, los niveles del factor Von Willebrand fueron bajos al inicio y se mantuvieron del mismo modo luego de la infusión de C1INHrh en dosis de 100 U/kg. En otro enfermo con concentración normal, esta aumentó levemente entre los 15 y 120 minutos de la infusión de C1INHrh en dosis de 100 U/kg.

Discusión

Numerosos estudios mostraron que los enfermos con AEH presentan, durante los episodios agudos, activación de los sistemas del complemento y de contacto y mayor formación de trombina y plasmina. En concordancia, en la presente investigación, se comprobó aumento de los niveles de F1+2, de los complejos TAT y PAP y de los niveles de dímero-D. La infusión de C1INHrh se asoció con prolongación del aPTT en relación con la dosis y con disminución de los niveles de F1+2, pero no ejerció cambios importantes en ninguno de los restantes marcadores de activación.

Sin embargo, se registraron diferencias basales en diversos parámetros entre los enfermos; por ahora, los mecanismos precisos involucrados en la activación de la coagulación y fibrinólisis en el contexto de los episodios agudos de angioedema no se conocen. Algunos grupos sugirieron que el proceso de activación reflejaría la magnitud del angioedema; aunque en el presente trabajo no se encontraron asociaciones significativas entre los parámetros bioquímicos y clínicos. Cuando se compararon los niveles de F1+2 y de TAT en los 10 enfermos con mayores puntajes en las escalas visuales analógicas, los valores de ambas variables fueron más altos respecto de los observados en los sujetos con puntajes inferiores en las escalas. Además, los sujetos con edema en más localizaciones anatómicas tendieron a presentar niveles más altos de los marcadores de formación de trombina.

No se registraron diferencias entre los grupos en los tiempos de coagulación o en los parámetros de activación; no obstante, la concentración basal de F1+2, complejos TAT y PAP y dímero-D fue muy variable. Los cambios observados en el tiempo fueron leves y no se encontró ninguna modificación específica en relación con la infusión de C1INHrh, con excepción del efecto sobre el aPTT y la reducción de la concentración de F1+2. Las modificaciones del aPTT obedecerían a los efectos farmacodinámicos del C1INHrh. La falta de cambios en los niveles de los complejos PAP y del dímero-D sugiere que la infusión de C1INHrh, incluso en dosis de 100 U/kg, no inhibe sustancialmente la actividad de la plasmina in vivo.

Conclusiones

Los eventos tromboembólicos en neonatos sometidos a cirugía cardíaca tuvieron lugar luego de la infusión de C1INHpp, y por ahora se desconoce si el C1INHrh se asocia con el mismo riesgo. Los hallazgos del presente estudio indican que la infusión de C1INHrh en dosis de hasta 100 U/kg no se vincula con modificaciones importantes en el sistema de la coagulación o fibrinólisis; más aún, el fármaco no parece tener un efecto procoagulante, un hecho avalado por los resultados obtenidos en 190 enfermos que recibieron más de 700 infusiones de C1INHrh. Los estudios futuros serán de utilidad para establecer si las mismas conclusiones son válidas para el C1INHpp.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología