Efectos del Carvedilol sobre los Canales de Calcio en la Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR : Xue S, Xue Y, Xue R
• TITULO ORIGINAL : Carvedilol Restore Cardiac Calcium Release Channel Structure and Function in Heart Failure
• CITA : International Journal of Cardiology 116(2):231-235, Mar 2007
• MICRO : El carvedilol normalizó la estructura y función de los RyR2 en la insuficiencia cardíaca, que contribuyó a aclarar el mecanismo que explica algunos de los efectos beneficiosos del tratamiento con beta bloqueantes observados en esta enfermedad.

Introducción

Algunos estudios clínicos han comunicado que los beta bloqueantes disminuyen entre 20% y 66% la mortalidad a los 12 meses en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). Esta enfermedad es compleja y se caracteriza por un estado hiperadrenérgico. Sin embargo, los receptores adrenérgicos beta 1 sufren una regulación descendente y se encuentran desacoplados de la proteína G en el corazón con insuficiencia. Por otro lado, un estudio comunicó que, en la IC, el receptor rianodino (RyR2) está hiperfosforilado por la proteinquinasa A (PKA), lo que indica que el efecto neto sobre el receptor beta 1, en esta patología, se dirige a la regulación ascendente respecto del RyR2, como un sustrato para la fosforilación por la PKA. Es posible que esta hiperfosforilación sea una mala respuesta de adaptación, debido a que produce una depresión de la subunidad reguladora FKBP12.6.

El RyR2 es un complejo macromolecular que incluye la subunidad FKBP12.6, la PKA y 2 fosfatasas: PP1 y la PP2A. En los corazones con insuficiencia, la remodelación del complejo macromolecular RyR2 se caracteriza por la reducción en la cantidad de PP1, PP2A y FKBP12.6.

En el presente estudio, los autores utilizaron un modelo canino de IC inducida por marcapaseo con el objetivo de demostrar que el carvedilol restablece la estequiometría normal del complejo macromolecular RyR2 y normaliza la función del canal.

Material y métodos

Para esta investigación se utilizaron 24 perros con un peso de 24 kg a 32 kg. Con el objetivo de producir una IC grave se utilizó un marcapaseo rápido. Los animales fueron asignados a 1 de los 4 grupos siguientes: normal sin instrumentación cardíaca (n = 6), IC (n = 6), IC tratada con carvedilol (n = 6) y normal, sin instrumentación cardíaca más carvedilol (n = 6). Luego de las mediciones de base, los animales de los grupos 2 y 3 fueron sometidos a un marcapaseo rápido en el ventrículo izquierdo a una frecuencia de 210 lpm durante 3 semanas, seguido por un marcapaseo adicional a 240 lpm con un marcapasos externo. Se comenzó con 20 mg/día de carvedilol 2 semanas después de iniciar el marcapaseo y se continúo durante otras 2 semanas. En los perros del grupo control con instrumentación cardíaca se inició carvedilol 2 semanas después de las mediciones de base. Las mediciones hemodinámicas se realizaron al inicio y a las 2, 3 y 4 semanas. Estas mediciones se efectuaron 40 minutos después de haber apagado el marcapasos. El valor basal de la presión en función del tiempo (dP/dtmáx, mm Hg/s) del ventrículo izquierdo fue 3 347 ± 112 y disminuyó a 1 635 ± 290 en animales sujetos a un marcapaseo rápido, lo cual fue compatible con el desencadenamiento de IC. El marcapaseo rápido se continúo durante el período de tratamiento con carvedilol. Este modelo no fue diseñado para investigar si el fármaco restablece la función hemodinámica normal en los corazones con insuficiencia. La densidad de los receptores adrenérgicos y la afinidad se mostraron reducidas en los corazones con insuficiencia y ambos fueron restablecidos a la normalidad con el tratamiento con carvedilol.

Resultados

Se indujo IC mediante un marcapaseo rápido en el ventrículo izquierdo y se verificó mediante mediciones hemodinámicas, que mostraron un incremento significativo en la presión de fin diástole ventricular izquierda. Luego de producida la IC, los animales recibieron 20 mg/día de carvedilol, una dosis similar o menor a la utilizada en pacientes con esta enfermedad.

En los corazones con insuficiencia, el RyR2 estuvo hiperfosforilado por la PKA. El tratamiento con carvedilol revirtió esta hiperfosforilación y restableció la fosforilación del canal a niveles observados en corazones sanos. Hay un único sitio de cada molécula del RyR2 que es fosforilada in vivo y hay 4 por canal tetramérico. En corazones con insuficiencia se encontró que 3 de 4 sitios PKA sobre el RyR2 tetramérico estuvieron fosforilados in vivo, mientras que sólo 1 de esos sitios estuvo fosforilado en corazones sanos y en aquellos con insuficiencia tratados con carvedilol. En animales sanos, este agente no tuvo efectos sobre la fosforilación PKA del RyR2.

No se observaron diferencias significativas en los niveles de PKA y la Rff (subunidad regulatoria PKA) estuvo asociada con RyR2 en los corazones con insuficiencia versus los sanos, mientras que la cantidad de fosfatasas PP2A y PP1 en el complejo macromolecular RyR2 se encontró significativamente reducida en los corazones con insuficiencia en comparación con los controles sanos. El tratamiento con carvedilol restableció los niveles de PP1 y PP2A en el complejo molecular RyR2 en corazones con insuficiencia, que retornaron a niveles observados en corazones sanos.

En corazones con insuficiencia, la hiperfosforilación PKA del RyR2 disocia la proteína reguladora FKBP12.6, lo que resulta en una función deficiente del canal, caracterizada por el incremento de la probabilidad de apertura (Po) y el aumento de la frecuencia de disparo (fo). El tratamiento con carvedilol en los animales con IC restableció el nivel de FKBP12.6 del RyR2 a la normalidad. No se verificaron cambios en la cantidad total de FKBP12.6 en corazones sanos versus aquellos con insuficiencia.

Discusión

Los beta bloqueantes constituyen uno de los tratamientos más efectivos en la IC. Sin embargo, en teoría, su utilización en pacientes con esta enfermedad iría en contra del razonamiento lógico, debido a que reducen la contractilidad en corazones sanos. La información del presente estudio indicó que el carvedilol puede revertir los defectos en la estructura y en la función de RyR2 observada en corazones con insuficiencia.

La regulación homeostática del calcio en los cardiomiocitos es un proceso complejo que requiere la función integrada de múltiples moléculas relacionadas con el calcio. El RyR2 desempeña un papel importante en el acoplamiento cardíaco excitación-contracción, y la información sugiere que la desregulación de la liberación del calcio del retículo sarcoplasmático, vía RyR2, podría contribuir a los defectos en la señalización del calcio en corazones con insuficiencia. Las alteraciones crónicas en la función del RyR2 puede contribuir a la reducción en el acoplamiento excitación-contracción y disminuir la corriente del calcio en corazones con insuficiencia y, posiblemente, producir la liberación diastólica del calcio, que puede disparar despolarizaciones tardías e iniciar arritmias ventriculares fatales (muerte súbita cardíaca).

Conclusiones

El tratamiento con beta bloqueantes tiene múltiples efectos en gran cantidad de moléculas, en tejido cardíaco y en otros. El presente estudio se focalizó en una de esas vías y demostró la normalización de la estructura y la función de los RyR2 en corazones con insuficiencia tratados con carvedilol. El RyR2 es una de las primeras moléculas objetivo identificadas por el tratamiento con este agente fuera de la vía del receptor beta adrenérgico. La restauración de la estructura y la función del RyR2 contribuye a aclarar un mecanismo que, en parte, puede explicar algunos de los efectos beneficiosos del tratamiento con beta bloqueantes observados en la IC.

Especialidad: Bibliografía