Efectos del Estetrol

• TITULO : Efectos del Estetrol
• AUTOR : Mawet M, Maillard C, Coelingh Bennink J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Unique Effects on Hepatic Function, Lipid Metabolism, Bone and Growth Endocrine Parameters of Estetrol in Combined Oral Contraceptives
• CITA : European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 20(6): 463-475, Dic 2015
• MICRO : En comparación con la combinación de etinilestradiol y drospirenona, el uso de estetrol y progestágenos tiene poco efecto sobre la función hepática, el metabolismo de los lípidos y parámetros de crecimiento y de recambio óseo.

Introducción

Muchas mujeres en todo el mundo utilizan anticonceptivos orales (AO) por su capacidad confiable y reversible de anticoncepción, puesto que bloquean la ovulación y suprimen la actividad ovárica endógena, sin generar cambios considerables en la homeostasis del cuerpo, el metabolismo de los lípidos, la función hepática o la secreción de hormona de crecimiento. Estos fármacos se asocian, además, con metrorragias regulares y no deterioran la calidad de vida. La mayoría de los compuestos disponibles comercialmente incluyen el estrógeno etinilestradiol en combinación con algún progestágeno, como la drospirenona o el levonorgestrel. Si bien el etinilestradiol se considera seguro, provoca efectos adversos subjetivos como dolor mamario, aumento de peso, edema, náuseas y vómitos, hinchazón, cefaleas y cambios de humor, y generan mayor síntesis de varias proteínas hepáticas: lipoproteínas, angiotensinógeno, globulina ligadora de hormonas sexuales (steroid hormone-binding globulin [SHBG]) y ligadora de corticoides (corticoisteroid-binding globulin [CBG]) y ceruloplasmina. Este fármaco se relacionó con un riesgo de enfermedad de la vesícula biliar dos veces mayor en comparación con los controles; los efectos adversos más graves que se asociaron con su uso, si bien raros, son las complicaciones cardiovasculares arteriales (hipertensión e infarto de miocardio o cerebrovascular) y venosas (trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar). Algunas medidas que se aplican en ocasiones para reducir el riesgo de trombosis venosa son la reducción de la dosis de etinilestradiol o la sustitución de este fármaco por otros, como el estradiol u otros estrógenos.

El estetrol es un estrógeno nuevo muy promisorio que podría ser utilizado en AO combinados. Esta hormona es sintetizada únicamente por el hígado de los fetos humanos (sólo está presente durante el embarazo). Este compuesto no se une a la SHBG ni afecta su producción considerablemente, y es excretado en la orina. En mujeres posmenopáusicas su uso se asoció con la reducción de marcadores de resorción y de formación ósea (especialmente los primeros), en forma dependiente de la dosis, mientras que en modelos en animales se observaron indicios de que sería un anticonceptivo eficaz. En un estudio en fase II se halló que, en dosis de 5, 10 o 20 mg y en combinación con drospirenona o levonorgestrel, este fármaco bloqueaba la ovulación y reducía la actividad ovárica en forma dependiente de la dosis. Se llevó a cabo el presente estudio para evaluar la seguridad de los AO con estetrol en combinación con levonorgestrel o drospirenona y en comparación con etinilestradiol, y esta última sobre la función hepática, el metabolismo lipídico, los marcadores óseos y los parámetros endocrinos de crecimiento.

Métodos

Se realizó un estudio abierto en fase II en una institución holandesa, en el que se incluyeron mujeres sanas de 18 a 35 años, con índice de masa corporal (IMC) de 18 a 30 kg/m2, que no fueran pasibles de ser excluidas por los criterios de la Organización Mundial de la Salud sobre el uso de AO combinados. Se realizaron exámenes físicos clínicos y ginecológicos antes del inicio del estudio, y análisis de laboratorio de rutina de orina y sangre. Se solicitó a las mujeres que utilizaran métodos anticonceptivos de barrera durante los ciclos sin medicación, antes del tratamiento y en los posteriores a éste hasta 7 días luego de las consultas de seguimiento. En las mujeres que utilizaran AO combinados previamente se aguardó un ciclo sin tratamiento, seguido por otro observacional para constatar ovulación, luego hubo tres ciclos de 28 días con tratamiento y finalmente uno más sin éste.

Se asignó a las mujeres a alguno de seis grupos de tratamiento: 5 o 10 mg de estetrol combinado con 3 mg de drospirenona; 5, 10 o 20 mg del primer fármaco con 150 µg de levonorgestrel o bien 20 µg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona, como grupo de comparación (grupos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente). Se tomaron muestras de sangre para controlar varios parámetros el día 3 del ciclo previo al tratamiento, el día 3 y 24 de los ciclos 1 y 2 de la intervención y el día 3 del ciclo de seguimiento, mientras que en el grupo 4 se tomaron muestras de orina para evaluar la excreción de estetrol los días 21 y 24 del ciclo.

Además, se realizaron estudios farmacocinéticos; para el análisis estadístico se utilizaron métodos cuantitativos y análisis de varianza, y se consideraron significativos valores de p < 0.01.

Resultados

Se incluyeron en total 111 mujeres, de las cuales 2 abandonaron el estudio antes del inicio de la intervención, y 85 de las restantes completaron la investigación (la proporción fue similar entre los distintos grupos, excepto por una tasa del 58.8% en el grupo 4). Quince participantes abandonaron el estudio durante la fase de tratamiento y 9 lo hicieron en el ciclo posterior a ésta; cinco lo hicieron por efectos adversos (labilidad emocional, bronquitis aguda, cansancio, cefaleas frecuentes, cambios del estado de ánimo o menor libido). La media de edad fue de 22.9 años (entre 18 y 33), y el IMC promedio fue levemente distinto según los grupos, de entre 21.5 y 24.3. La distribución de etnias fue similar entre los grupos, con predominancia de caucásicas (82.4% a 100%).

Se detectó una relación entre la dosis y la respuesta en cuanto a los parámetros de las proteínas transportadoras en los grupos que recibieron estetrol y progestágenos, con reducción de los niveles de SHBG en quienes recibieron levonorgestrel y estetrol (media de cambio de hasta -69.0%), en comparación con un incremento en los valores de esta proteína en los grupos 3 y 4 (7.9% y 44.5%, respectivamente) y especialmente en el grupo 6 (306.3%); estos cambios fueron observados incluso desde el primer ciclo de tratamiento. En los grupos que recibieron estetrol y progestágenos, la CBG se modificó en -6.9% a +28.1%, mientras que en el grupo 6 aumentó considerablemente (media de 170.3%). No se observaron diferencias considerables en los niveles de ceruloplasmina cuando se administró estetrol y drospirenona (8.2% a 16.1% de variación) o estetrol y levonorgestrel (-5.4% a +16.2% de variación), mientras que en el grupo 6 los niveles fueron un 69.0% mayores. La concentración de estas tres proteínas fue significativamente menor en las mujeres tratadas con estetrol en comparación con el grupo 6; también se halló una diferencia significativa entre las que recibieron estetrol y drospirenona y las tratadas con estetrol y levonorgestrel en términos de niveles de SHBG.

Los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad fueron mayores en las mujeres que recibieron drospirenona (con estetrol o etinilestradiol, a niveles del 8.1% y 15.2% mayores, respectivamente), pero menores en las tratadas con estetrol y levonorgestrel (-19.0%). El nivel de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) fue levemente mayor en los grupos 1, 2 y 5 (entre 6.7% y 8.9%), pero menor en los grupos 3 y 4 (hasta -13.2%) y en el grupo 6 (-9.2%). Los niveles de triglicéridos fueron un 29.7% menores en los grupos 3, 4 y 5, pero mayores en los grupos 1, 2 y 6 (entre 10.0% y 61.2% más). Excepto por el LDLc, las discrepancias en el perfil lipídico fueron significativamente diferentes entre el grupo 6 y los grupos 3, 4 y 5 (pero no entre el primero y los grupos 1 y 2). Se hallaron niveles levemente menores de transaminasas y fosfatasa alcalina asociados con el uso de estetrol y progestágenos (alrededor de -10%) y en el grupo 6 (entre -9.6% y -20.6%), pero en el grupo 2 las primeras fueron un 2.0% mayores y la fosfatasa alcalina, un 17.6% menor. En los grupos que recibieron drospirenona, los niveles de gamma glutamil transpeptidasa fueron entre 4.8% y 11.0% menores.

En los grupos expuestos a estetrol se verificó una correlación entre la dosis y la reducción de los biomarcadores de resorción (telopéptido C) y formación (osteocalcina) de hueso, con cambios de -22.4% y -16.3%, respectivamente. La supresión de la resorción fue mayor (en forma no significativa) en el grupo 6 (34.9% y 22.3% menores niveles de estos parámetros, respectivamente). No se observaron efectos claros sobre los parámetros endocrinológicos de crecimiento, como el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I o II o la proteína tipo 3 que se une a este factor (insulin-like growth factor-binding protein [IGFBP]), en los grupos que recibieron estetrol y progestágenos. En el grupo 6 los niveles del primer factor fueron significativamente menores (media de cambio de -41.9%), en comparación con los grupos 1 a 5, mientras que el uso de estetrol y levonorgestrel se asoció con un 56.5% mayor concentración de IGFBP 1. En el grupo 1, los niveles fueron un 21.1% mayores, en comparación con una concentración un 190.9% mayor en el grupo 6 (diferencia estadísticamente significativa de este último contra los grupos 1 a 5). En todos los grupos se detectaron concentraciones mayores de hormona de crecimiento, del 314.1%, 467.7% y 238.4% en los grupos 1 y 2, 3 a 5 y 6, respectivamente. Excepto por la hormona de crecimiento, todos los parámetros endocrinos volvieron a valores normales durante el seguimiento sin tratamiento.

En cuanto al análisis farmacocinético, se comprobó una correlación entre la dosis de estetrol administrada y su concentración plasmática (20 mg se asociaron con 2268 pg/ml y 2005 pg/ml en los ciclos 1 y 3, respectivamente). La principal forma de eliminación urinaria del estetrol fue en forma de glucurónido, y en menor medida, sulfato; la mediana de la excreción total de estetrol fue del 79.7%.

Discusión y conclusiones

Existen pruebas sobre la eficacia del estetrol para inhibir la ovulación en combinación con progestágenos como levonorgestrel o drospirenona, y el efecto sobre la hemostasia sería mínimo. El uso de estas combinaciones se asoció con significativamente menor efecto sobre la SHBG, en comparación con la combinación de etinilestradiol y drospirenona. Se hallaron diferencias entre estos estrógenos en cuanto a la concentración de CBG y ceruloplasmina (el etinilestradiol se relacionó con un incremento considerable en todas estas proteínas). Los efectos de las combinaciones de estetrol y progestágenos sobre los lípidos fueron mínimos, en comparación con el etinilestradiol, que se relacionó con mayores niveles de colesterol total y de triglicéridos. No se detectaron diferencias considerables entre los grupos en cuanto a los marcadores de recambio óseo. El uso de etinilestradiol, pero no de estetrol, se vinculó con niveles menores de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1.

Los autores concluyen que, en comparación con la combinación de etinilestradiol y drospirenona, el uso de estetrol y progestágenos tiene poco efecto sobre la función hepática, el metabolismo de los lípidos y los parámetros de crecimiento y de recambio óseo.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología