Efectos del Incumplimiento Terapéutico al Denosumab sobre la Densidad Mineral Ósea

• TITULO :  Efectos del Incumplimiento Terapéutico al Denosumab sobre la Densidad Mineral Ósea
• AUTOR : Wong-Pack M, Kalani A, Lau A
• TITULO ORIGINAL : The Effects of Noncompliance to Prolia (Denosumab) on the Changes in Bone Mineral Density: A Retrospective Review
• CITA : Journal of Osteoporosis 7903128: 1-5, Ene 2016
• MICRO : No se encontraron diferencias significativas en la densidad mineral ósea en los pacientes con osteoporosis que recibieron la inyección subsecuente de denosumab con un intervalo inferior a cinco meses con respecto a la inicial, entre los cinco y los siete meses o con un intervalo mayor de siete meses.

Introducción 

La osteoporosis es una de las enfermedades crónicas más prevalentes y continúa en aumento debido al envejecimiento poblacional. Esta enfermedad se caracteriza por una disminución progresiva en la masa ósea y un deterioro en la microarquitectura, con la consiguiente fragilidad ósea y aumento en el riesgo de fracturas. Las fracturas osteoporóticas más frecuentes son las de cadera y vertebrales, las cuales se asocian con morbilidad y mortalidad significativas, especialmente en los ancianos. Los agentes más indicados para su tratamiento son los bisfosfonatos, que demostraron reducir eficazmente el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera en pacientes con osteoporosis. Sin embargo, en los estudios a gran escala se detectaron problemas de adhesión terapéutica que conllevan un incremento en el riesgo de fracturas.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el ligando RANK (receptor del activador del factor nuclear kappa-B). La vía del RANK y su ligando constituye un regulador importante de la actividad osteoclástica. En las mujeres posmenopáusicas, el incremento en la producción del ligando RANK se asoció con un aumento en la actividad osteoclástica y una resorción ósea neta. El denosumab, con su gran afinidad y especificidad por el ligando RANK, es responsable de la inhibición de la proliferación y maduración de los precursores osteoclásticos y del funcionamiento de los osteoclastos maduros, con el consiguiente incremento en la densidad mineral ósea (DMO) y la disminución en los marcadores de recambio óseo, después de su administración subcutánea cada seis meses. En efecto, los ensayos clínicos demostraron que este tipo de tratamiento produjo una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, con buena tolerabilidad. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del denosumab en la práctica clínica y el impacto de la falta de adhesión terapéutica sobre la DMO.

Materiales y Métodos

El diseño del estudio fue retrospectivo. Se revisaron las historias clínicas de 924 pacientes con osteoporosis que recibieron un mínimo de dos inyecciones subcutáneas de denosumab desde mayo de 2010, de los cuales 436 cumplieron con los criterios de inclusión. Éstos fueron: pacientes de más de 50 años con fracturas prevalentes o sin ellas, tratados con por lo menos dos inyecciones subcutáneas de denosumab y que contaban con por lo menos dos mediciones secuenciales de DMO, con intervalo de un año. La DMO se midió en la columna lumbar y en el cuello femoral. Los participantes no habían sido previamente tratados o habían recibido bisfosfonatos por vía oral o intravenosa, raloxifeno o teriparatida.

La monografía del producto señala que deben aplicarse las inyecciones cada seis meses. Los pacientes fueron asignados a uno de tres grupos según la adhesión: inyección subsecuente de denosumab con menos de cinco meses; entre cinco y siete meses y más de siete meses después de la inyección subcutánea inicial. La adhesión terapéutica se determinó por el tiempo transcurrido entre la inyección inicial y la subsiguiente del fármaco y se consideró como cumplimiento cuando las dos inyecciones se aplicaron con un intervalo de 6 meses ± 4 semanas.

Las características basales se presentaron con estadísticas descriptivas. Se aplicaron análisis de regresión multivariados ajustados para evaluar las diferencias entre los tres grupos y los cambios producidos en la DMO en la columna lumbar y el cuello femoral, un año después de la terapia con denosumab. El grupo con inyecciones subsecuentes de denosumab entre los cinco y lo siete meses se consideró como el de referencia.

Resultados

Se incluyeron en la investigación 403 mujeres (92.4%) y 33 hombres (7.6%) con osteoporosis tratados con denosumab, con una edad promedio de 67.8 años. El 54.13% de los participantes tenía antecedentes de por lo menos una fractura no vertebral, y el 23.17%, de una fractura vertebral. Con respecto a la asignación a los grupos de adhesión terapéutica, 12 pacientes recibieron la inyección subsecuente de denosumab con un intervalo menor a cinco meses con respecto a la inicial, 365 la recibieron entre los 5 y los 7 meses, en tanto que 59 participantes lo hicieron más de siete meses después. En el análisis de regresión logística multivariado, con el grupo entre 5 y 7 meses como referencia, se constató que la relación entre el momento de administración de la inyección subsecuente en los tres grupos y los cambios en la DMO al año no fue clínica ni estadísticamente significativa (p > 0.05).

Discusión y Conclusión

Comentan los autores que el análisis de regresión multivariado de su estudio de cohorte retrospectivo que evaluó los efectos de la falta de adhesión terapéutica al denosumab sobre los cambios en la DMO no demostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos que recibieron la inyección subcutánea subsecuente del fármaco con un intervalo inferior a cinco meses, entre los 5 y 7 meses o más de siete meses después. Según los autores, estos datos no avalan que los pacientes y los médicos extiendan el intervalo de aplicación de las inyecciones de denosumab, ya que hay una declinación constante en los niveles circulantes de la droga a los seis meses, con una eliminación completa a los nueve meses. Sin embargo, los datos obtenidos indican que ante circunstancias imprevistas, cuando el paciente no puede recibir la inyección subsiguiente de denosumab en tiempo y forma, puede aceptarse una demora en su administración; mientras que las inyecciones siguientes deben administrarse cada seis meses.

El denosumab tiene características únicas vinculadas con su naturaleza y administración, que pueden explicar las mejores tasas de adhesión terapéutica. En efecto, sólo puede administrarse por inyección subcutánea por un profesional de la salud, lo que hace que los médicos tengan un control significativo del cumplimento y puedan establecer el curso de la dosificación y comunicar la importancia de la adhesión terapéutica ante las dosis perdidas. Además, en este estudio se les recomendó a los pacientes que utilizaran un programa de apoyo dirigido a recordarles el esquema de aplicación de inyecciones, lo que pudo haber contribuido a la mayor adhesión terapéutica con respecto a los estudios de observación.

Como limitaciones se señalan el escaso número de participantes en los grupos que recibieron la dosis subsiguiente de denosumab con un intervalo inferior a cinco meses y aquellos que lo hicieron en uno mayor de siete meses. Las tasas de fracturas tampoco pudieron determinarse debido al escaso número de participantes y al corto período de seguimiento. La ejecución de ensayos de mayor tamaño y con un período de seguimiento más prolongado puede permitir detectar una diferencia en la DMO o en las tasas de fracturas en las personas con incumplimiento terapéutico.

En conclusión, no se encontraron diferencias significativas en la DMO en los pacientes con osteoporosis que recibieron la inyección subsecuente de denosumab con un intervalo inferior a cinco meses con respecto a la inicial, entre los 5 y 7 meses o con un intervalo superior a los siete meses. Estos datos indican que los médicos pueden ser más flexibles en cuanto a los intervalos de administración de denosumab ante circunstancias especiales que lleven al retraso en su aplicación. No obstante, no es posible extraer conclusiones definitivas debido al escaso tamaño de la muestra y al corto período de seguimiento. Los pacientes deberían continuar recibiendo el esquema terapéutico con denosumab cada seis meses si es posible. Es necesaria la realización de ensayos de gran tamaño y con un seguimiento prolongado para caracterizar la relación entre el momento de administración de las dosis subsiguientes de denosumab y los cambios en la DMO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología