Efectos del Nebivolol y Metoprolol sobre la Capacidad Fibrinolítica del Endotelio en Adultos con Hipertensión Arterial

• AUTOR : Stauffer B, Dow C, DeSouza C
• TITULO ORIGINAL : Nebivolol, But Not Metoprolol, Treatment Improves Endothelial Fibrinolytic Capacity in Adults with Elevated Blood Pressure
• CITA : Journal of the American Heart Association 6(11):1-12, Nov 2017
• MICRO : El nebivolol, pero no el metoprolol, mejora la liberación endotelial de t-PA en los pacientes con hipertensión arterial; el efecto se asocia con disminución importante del estrés oxidativo y explicaría, en parte, los efectos antitrombóticos sugeridos para el nebivolol.

Introducción

El infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV) son eventos cardiovasculares frecuentes en pacientes con hipertensión arterial (HTA); la asociación obedecería, al menos en parte, al aumento del estrés oxidativo en la HTA, asociado a su vez con compromiso de la función endotelial y un estado protrombótico. Las anormalidades en la función fibrinolítica endógena intervienen en la aparición de eventos tromboembólicos. La capacidad del endotelio vascular de liberar activador tisular del plasminógeno (t-PA) refleja la actividad fibrinolítica endógena; la liberación endotelial de t-PA, comprometida en los pacientes con HTA, podría ejercer efectos protectores contra la trombosis arterial y los eventos cardiovasculares.

La disminución del riesgo de eventos cardiovasculares se considera un beneficio de la reducción de las cifras de presión arterial, sea cual fuere el fármaco utilizado. Sin embargo, se ha sugerido también que ciertos agentes antihipertensivos ejercerían efectos protectores cardiovasculares, no enteramente atribuibles al descenso de la presión arterial. Por ejemplo, se ha visto que algunos fármacos antihipertensivos, no así otros, mejoran la liberación endotelial de t-PA en los sujetos con HTA. Por el momento, sin embargo, no se dispone de información sobre los efectos del tratamiento crónico con betabloqueantes (BB) sobre la capacidad fibrinolítica endógena.

El nebivolol es un BB de tercera generación altamente selectivo para los receptores beta-1 adrenérgicos; el fármaco también tiene propiedades antioxidantes únicas que lo distinguen de otros BB comúnmente utilizados. Diversos estudios mostraron que el nebivolol aumenta la liberación basal e inducida de óxido nítrico (NO) y, por lo tanto, reduce el estrés oxidativo, induce vasodilatación periférica y mejora la función endotelial. Algunos estudios sugirieron que el nebivolol también ejercería efectos beneficiosos sobre el sistema fibrinolítico.

El objetivo del presente estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo tuvo por objetivo analizar si el nebivolol, respecto del metoprolol, mejora la capacidad de liberación endotelial de t-PA en pacientes adultos con HTA.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados 44 adultos de mediana edad con HTA (presión arterial sistólica > 130 mm Hg o presión arterial diastólica > 85 mm Hg); 16 de ellos fueron asignados a tratamiento con 5 mg diarios de nebivolol, 16 fueron tratados con succinato de metoprolol en dosis de 100 mg diarios, mientras que los 12 sujetos restantes recibieron placebo durante 3 meses.

La presión arterial en reposo se determinó como el promedio de dos o más determinaciones en posición sentada, en dos controles separados, según las recomendaciones de la American Heart Association (AHA). Ningún participante presentaba enfermedad coronaria franca o trastornos metabólicos. Todos los enfermos tenían frecuencia cardíaca en reposo de más de 50 latidos por minuto; ninguno fumaba, ni utilizaba drogas o vitaminas ni realizaba actividad física regular desde, al menos, un año antes del estudio. Las mujeres debían tener menopausia de, por lo menos, un año de duración; no debían utilizar terapia de reemplazo hormonal o debían haber interrumpido el tratamiento hormonal, al menos, un año antes del estudio.

Se realizaron determinaciones de la presión arterial con dispositivos semiautomáticos en dos días separados, como mínimo, por una semana; se efectuaron tres valoraciones, según las recomendaciones de la AHA. El porcentaje de masa grasa se determinó con absorciometría de rayos X de energía dual; se calculó el índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia de la cintura. Se tomaron muestras de sangre para la valoración de las variables metabólicas de rutina.

El protocolo intraarterial fibrinolítico consistió en la colocación de un catéter intravenoso en una vena antecubital profunda, en el brazo no dominante, y la colocación de un catéter en la arteria braquial del mismo brazo, con anestesia local con lidocaína al 1%. El flujo sanguíneo del antebrazo (FSA) se midió con pletismografía de oclusión venosa. Luego de la medición basal, en condiciones de reposo durante 5 minutos, se inició la infusión intraarterial de bradiquinina (12.5, 25 y 50 ng [/100 ml tejido]/min) y de nitroprusiato de sodio (1.0, 2.0 y 4 µg [100 ml tejido]/min) durante 5 minutos para cada dosis. La secuencia para la administración de las drogas fue aleatoria. Mediante la fórmula de Jern y colaboradores se calculó la liberación endotelial neta de antígeno t-PA y de inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) en respuesta a la infusión de cada fármaco, a partir de las respectivas concentraciones en arteria y vena. Las determinaciones de t-PA y PAI-1 se realizaron con enzimoinmunoensayo. La cantidad total de antígeno t-PA liberado en respuesta a la bradiquinina se calculó como el área incremental bajo la curva, con un modelo trapezoidal. Ningún participante había presentado infecciones o procesos inflamatorios desde más de 2 semanas antes del estudio.

Antes de la terapia con nebivolol y metoprolol y después de esta (n = 10 sujetos en cada caso) se valoraron los efectos agudos de la infusión intraarterial de vitamina C sobre la capacidad de liberación endotelial de t-PA. A los 20 minutos aproximadamente de los primeros experimentos (intervalo destinado a la recuperación de los valores basales del FSA y de la concentración de agentes fibrinolíticos en plasma) se inició la infusión de vitamina C (24 mg/min). En un estudio previo se comprobó que esta dosis se asocia con aumento de los niveles plasmáticos locales, a valores que confieren protección contra la peroxidación de lípidos inducida por radicales libres, y vinculados con mejoría de la función endotelial en adultos obesos. Se repitieron las infusiones de bradiquinina y nitroprusiato de sodio y se calculó la liberación endotelial neta de t-PA y PAI-1 en tiempo 0 y luego de 20 minutos de infusión de vitamina C, y después de la administración de cada dosis de bradiquinina y nitroprusiato de sodio. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos ANOVA y procedimiento de Tukey para las comparaciones post hoc. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

No se registraron diferencias basales entre los grupos en las características antropométricas, metabólicas o hemodinámicas. En respuesta a las intervenciones se observaron reducciones moderadas, pero significativas, del colesterol total y el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad en el grupo de nebivolol, y del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad en el grupo placebo. No se observaron diferencias entre los grupos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial. El tratamiento con nebivolol y metoprolol se asoció con disminuciones significativas y similares de la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la presión arterial media.

El FSA en respuesta a la administración de bradiquinina y nitroprusiato de sodio no difirió entre los grupos antes de las intervenciones farmacológicas. Luego de los tratamientos tampoco se observaron diferencias en el FSA en respuesta a la bradiquinina y el nitroprusiato de sodio en ninguno de los tres grupos.

Antes de las intervenciones, la liberación endotelial de t-PA basal y en respuesta a la bradiquinina no difirió entre los grupos. El tratamiento con nebivolol se asoció con aumento significativo (de alrededor 55%) de la liberación de t-PA en respuesta a la bradiquinina; por lo tanto, la cantidad total de antígeno t-PA liberado (área bajo la curva de bradiquinina) aumentó en alrededor de 60% (p < 0.05) con el tratamiento con nebivolol. Por el contrario, la capacidad endotelial de liberación de t-PA no se modificó luego de la administración de metoprolol o placebo. El nitroprusiato de sodio no ejerció efectos significativos sobre la liberación endotelial de t-PA en condiciones basales, como tampoco después de cada intervención. La bradiquinina y el nitroprusiato de sodio no indujeron cambios importantes en la liberación de PAI-1 en ningún grupo, al inicio o después de las intervenciones.

La infusión de vitamina C se asoció con aumentos sustanciales de las concentraciones de la vitamina en el antebrazo, de igual manera antes de la administración de nebivolol y metoprolol, y después de esta. El FSA en respuesta a la bradiquinina no estuvo afectado por la vitamina C ni al inicio, ni después de la administración de nebivolol o metoprolol. Antes de cada una de las intervenciones, la infusión simultánea de vitamina C aumentó en alrededor de 90% la liberación endotelial neta de t-PA en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, después de la administración de nebivolol, no así de metoprolol, la infusión de vitamina C no incrementó la liberación endotelial de t-PA en respuesta a la bradiquinina. Luego del tratamiento con nebivolol no se observaron diferencias significativas en la liberación endotelial neta de t-PA entre los protocolos con vitamina C o sin vitamina C. En cambio, la infusión simultánea de vitamina C se asoció con aumentos similares de la liberación endotelial de t-PA luego del tratamiento con metoprolol, respecto de la basal. No se registraron efectos importantes de la vitamina C sobre la respuesta de t-PA a la infusión de nitroprusiato de sodio, o en la respuesta de PAI-1 a la bradiquinina o el nitroprusiato de sodio en ningún grupo.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que el nebivolol, pero no el metoprolol, mejora la capacidad endotelial de liberación de t-PA en los pacientes con HTA. Las mejoras asociadas con el nebivolol dependerían, al menos en parte, de la atenuación del estrés oxidativo. Los hallazgos sugieren, por lo tanto, nuevos mecanismos pleiotrópicos de acción sobre la función del endotelio vascular para el nebivolol que no tienen que ver con sus efectos antihipertensivos. Estos efectos se asociarían con reducción del riesgo trombogénico. De hecho, se sabe que la capacidad de liberación local y rápida de t-PA por el endotelio es un proceso crucial en la eficacia del proceso trombolítico, y la liberación endotelial de t-PA constituye un importante mecanismo endógeno de defensa contra el depósito intravascular de fibrina y la formación de coágulos.

En estudios previos se comprobó que la liberación de t-PA está fuertemente comprometida en los pacientes con prehipertensión arterial y con HTA en estadio 1; el compromiso de la función endotelial fibrinolítica representaría un factor importante de riesgo aterotrombótico, en los pacientes hipertensos.

Los resultados de esta investigación indican que el tratamiento crónico con nebivolol, no así con metoprolol, mejora la capacidad endotelial de liberación de t-PA, incluso cuando ambos fármacos se asocian con reducciones similares de la presión arterial, de modo que los beneficios sobre la función del endotelio serían específicos para el nebivolol, e independientes de los efectos antihipertensivos. Este fenómeno explicaría, en parte, la prevención de eventos isquémicos en asociación con el uso de nebivolol en pacientes con insuficiencia cardíaca, referidos en una investigación anterior.

En los pacientes con HTA se comprueba aumento del estrés oxidativo, y esta anormalidad tendría un papel importante en la fisiopatogenia de la disfunción endotelial inducida por la HTA.

Se ha visto que la infusión intraarterial de vitamina C (24 ng/min) mejora la vasodilatación inducida por acetilcolina, dependiente del endotelio, en los pacientes con HTA, de modo que el estrés oxidativo contribuiría en la disfunción del endotelio. En el presente trabajo se demostró, por primera vez, que la infusión intraarterial de vitamina C acentúa la liberación endotelial de t-PA inducida por bradiquinina. Antes de cada intervención, el índice de liberación y la cantidad total liberada de t-PA en respuesta a la infusión de bradiquinina aumentaron considerablemente, en un 90%, con la infusión simultánea de vitamina C; este hallazgo sugiere que el estrés oxidativo es un fuerte factor de contribución en el compromiso de la liberación endotelial de t-PA en adultos con hipertensión arterial.

Un resultado importante del presente estudio fue la observación de que el aumento de la liberación endotelial de t-PA con la infusión intraarterial de vitamina C que se observó antes de la administración de los betabloqueantes desapareció luego del tratamiento con nebivolol, no así con metoprolol. Por ende, la supresión del estrés oxidativo sería un mecanismo subyacente decisivo en los beneficios que se logran sobre la función fibrinolítica del endotelio, luego del tratamiento con nebivolol.

El nebivolol se asocia con mayor biodisponibilidad de NO por diversos mecanismos, entre ellos la mejoría de la vadodilatación del endotelio inducida por acetilcolina, como consecuencia de la activación de la sintasa de NO y la producción y la liberación de NO.

Conclusión

Los hallazgos del presente trabajo demuestran que el nebivolol, pero no el metoprolol, mejora la liberación endotelial de t-PA en los pacientes con hipertensión arterial; el efecto se asocia con disminución importante del estrés oxidativo y explicaría, en parte, los efectos antitrombóticos sugeridos para el nebivolol.

Ref : CARDIO, NEBIX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología