Efectos del Rigosertib en los Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos

• TITULO : Efectos del Rigosertib en los Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos
• AUTOR : Garcia-Manero G, Fenaux P, Silverman L
• TITULO ORIGINAL : Rigosertib versus Best Supportive Care for Patients with High-Risk Myelodysplastic Syndromes After Failure of Hypomethylating Drugs (ONTIME): A Randomised, Controlled, Phase 3 Trial
• CITA : Lancet Oncology 17(4):496-508, Abr 2016
• MICRO : En el primer estudio en fase III con rigosertib (ONTIME), el fármaco no mejoró la supervivencia general de los pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo luego del fracaso del tratamiento con agentes hipometilantes: sin embargo, diversos análisis post hoc sugirieron cierto beneficio en grupos seleccionados.

Introducción

Los síndromes mielodisplásicos (SMD), un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas malignas, son más frecuentes en los pacientes de edad avanzada. Se caracterizan por la hematopoyesis ineficaz, con recuento bajo de células de sangre y riesgo elevado de progresión a leucemia mieloide aguda. Los pacientes con SMD se clasifican en distintos grupos de riesgo de acuerdo con los criterios del International Prognostic Scoring System (IPSS) o el sistema IPSS revisado (IPSS-R), que considera 5 variables pronósticas: las características citogenéticas, el número de blastos en médula ósea, los niveles de hemoglobina y el recuento de plaquetas y de neutrófilos.

Los agentes hipometilantes se consideran de primera línea para el tratamiento de los pacientes con SMD de alto riesgo (presencia de 5% a 30% de blastos en médula ósea, en ausencia de tratamiento eficaz y con una expectativa de vida de menos de 6 meses); en estos casos, estos fármacos parecen asociarse con la prolongación de la supervivencia. Sin embargo, la falta de respuesta o la recidiva luego de la remisión son fenómenos habituales. La mediana de la supervivencia en los pacientes con fracaso primario (falta de respuesta o progresión de la enfermedad en el contexto de la terapia) o secundario (recaída después de la respuesta) al tratamiento con agentes hipometilantes es de solo 4 a 6 meses. Hasta el momento no se dispone de drogas eficaces para ser usadas luego del fracaso de estos fármacos; si bien el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos representa una opción curativa, la mayoría de los pacientes no es candidata a recibir esta terapia.

El rigosertib se une al dominio de unión al Ras de múltiples quinasas e inhibe las vías de señalización dependientes de las quinasas PI3K y PLK, que están activadas en diversos tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas. El tratamiento con rigosertib se asocia con la interrupción de la mitosis y la apoptosis de las células tumorales, junto con la traslación reducida de ciclina D y proteínas cMyc.

En los pacientes con SMD y trisomía 8, la producción excesiva de ciclina D se relaciona con un estado antiapoptótico; en este caso, el rigosertib disminuye el número de células aneuploides con trisomía 8. En un primer estudio clínico en fase I, en pacientes con SMD y trisomía 8 u otras alteraciones cariotípicas, el tratamiento con rigosertib en infusión continua disminuyó el porcentaje de blastos en la médula ósea y las alteraciones citogenéticas y prolongó la supervivencia de los pacientes con SMD que no habían respondido al tratamiento con agentes hipometilantes. La menor expresión de ciclina D se correlacionó con la respuesta biológica. En los primeros estudios, el rigosertib tuvo un perfil aceptable de tolerabilidad.

El ONTIME, el primer estudio aleatorizado en fase III con rigosertib, se diseñó con la finalidad de determinar la eficacia y la seguridad del fármaco en combinación con la mejor terapia de apoyo (BSC [best supportive care]), respecto de la BSC, sola o en combinación con dosis bajas de citarabina.

Pacientes y métodos

La investigación, aleatorizada y controlada, se llevó a cabo en 74 hospitales y centros universitarios de Bélgica, Francia, Alemania, Italia, España y los EE.UU. Se reunieron pacientes con SMD según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud o la clasificación francesa-americana-británica: anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB-1 o RAEB-2), leucemia mielomonocítica crónica o RAEB en transformación. Todos los pacientes habían recibido algún agente hipometilante en los 2 años previos y, según los criterios del International Working Group, la terapia había fracasado. Se incluyeron pacientes de 18 años o más, con neutropenia, plaquetopenia o niveles bajos de hemoglobina y estado general de 2 puntos o menos según la clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), entre otros criterios de inclusión.

Los pacientes fueron asignados (2:1) al tratamiento con rigosertib o BSC; se clasificaron según el porcentaje de blastos en la médula ósea (5% a 19%, respecto de 20% a 30%). Los sujetos asignados al tratamiento con rigosertib recibieron 1800 mg en 24 horas en infusión continua, durante 72 horas, en los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 2 semanas. Luego de 8 ciclos, el tratamiento se indicó cada 4 semanas. Los pacientes del grupo de BSC recibieron citarabina en dosis de 20 mg/m2 por día, por vía subcutánea, durante los 14 primeros días de cada ciclo de 28 días. Los participantes de los dos grupos podían recibir transfusiones, factores de crecimiento e hidroxiurea, según necesidad. Los pacientes permanecieron en el estudio hasta que se produjo la progresión de la enfermedad, hasta que aparecieron efectos adversos intolerables o hasta el fallecimiento.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia general en la población por intención de tratar (ITT ([intention to treat]), en tanto que los criterios secundarios de valoración incluyeron la supervivencia general según el tipo de respuesta a los agentes hipometilantes (progresión durante la terapia, ausencia de respuesta, recaída luego de la respuesta inicial o intolerancia a estos fármacos), la respuesta medular completa, la mejoría hematológica, la respuesta general y la respuesta citogenética, entre otros.

La supervivencia se estimó con curvas de Kaplan-Meier y las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de orden logarítmico. Se estimaron los hazard ratios (HR), con intervalos de confianza (IC) del 95% o 99%. En análisis post hoc se analizaron los efectos del tratamiento sobre la supervivencia en diferentes subgrupos, definidos de acuerdo con el fracaso primario o secundario al tratamiento con agentes hipometilantes, la duración de la terapia previa, las alteraciones citogenéticas y el riesgo general, según los criterios IPSS-R.

Resultados

Entre diciembre de 2010 y agosto de 2013 se reunieron 299 pacientes: 199 recibieron rigosertib, mientras que los 100 sujetos restantes fueron asignados a BSC. Un total de 184 pacientes recibió, al menos, una dosis de rigosertib. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos.

Los análisis de eficacia se realizaron con los datos obtenidos hasta febrero de 2014, momento en el cual 242 de los 299 pacientes evaluados (81%) habían fallecido (161 en el grupo de rigosertib y 81 en el grupo de BSC); la mediana del seguimiento fue de 19.5 meses (rango intercuartílico [RIC]: 11.9 a 27.3).

La mediana de la supervivencia general fue de 8.2 meses (IC 95%: 6.1 a 10.1) en el grupo de rigosertib y de 5.9 meses (IC 95%: 4.1 a 9.3) en el grupo de BSC (HR: 0.87; IC 95%: 0.67 a 1.14; p = 0.33). A los 12 meses, la supervivencia general fue de 35.1% (IC 95%: 28.2 a 42.1) y 25.6% (IC 95%: 16.9 a 35.3) en los grupos de rigosertib y BSC, respectivamente, con una diferencia en la supervivencia a los 12 meses de 9.5 puntos (IC 95%: 2.2 a 21.1; prueba Z = 0.11). No se registró un efecto significativo del tratamiento en ninguno de los subgrupos considerados en función del recuento medular de blastos al momento de la aleatorización.

En el análisis exploratorio especificado de antemano, los pacientes con fracaso primario al tratamiento con agentes hipometilantes, asignados a rigosertib, tuvieron una mediana de 8.6 meses de la supervivencia general (IC 95%: 6.3 a 10.9), en comparación con 5.3 meses (IC 95%: 3.5 a 8.2) en el grupo de BSC (HR: 0.72; IC 99%: 0.46 a 1.13; p = 0.060). No se registraron diferencias en la supervivencia general entre los grupos en los 115 sujetos con fracaso secundario a los agentes hipometilantes.

En un análisis post hoc efectuado en pacientes con SMD basal de muy alto riesgo, la mediana de la supervivencia fue de 7.6 meses (IC 95%: 5.5 a 9.5), en comparación con 3.2 meses (IC 95%: 2.4 a 4.4; HR: 0.61; IC 99%: 0.36 a 1.03; p = 0.015). Por el contrario, no se hallaron diferencias en la supervivencia entre los 122 pacientes con SMD de bajo riesgo, según el IPSS-R.

El menor intervalo desde el diagnóstico y el recuento plaquetario más bajo se asociaron con la reducción de la supervivencia, de manera independiente del tratamiento. En general, los análisis post hoc mostraron los mismos resultados que los análisis principales. Entre las alteraciones citogenéticas, la monosomía 7 y la trisomía 8 se asociaron con la prolongación de la supervivencia en los pacientes asignados a rigosertib, en comparación con el grupo de BSC; sin embargo, en el segundo caso la diferencia no fue estadísticamente significativa. La supervivencia general no difirió entre los grupos de tratamiento en pacientes con otras alteraciones cariotípicas o con cariotipo normal.

En el análisis post hoc de la supervivencia general por edad, los pacientes con una mediana de edad de 74 años o menos (n = 158) tuvieron una mayor supervivencia general al ser tratados con rigosertib, en comparación con la asignación a BSC; en cambio, el tratamiento no ejerció efectos importantes en los pacientes de 75 años o más (n = 141).

Ningún paciente presentó respuesta general completa o parcial, pero 53 de 199 sujetos (27%) en el grupo de rigosertib y 17 de 100 pacientes (17%) en el grupo de BSC lograron una mejor respuesta medular.

En los pacientes asignados a rigosertib que alcanzaron la respuesta medular completa o parcial como mejor respuesta, la mediana de la supervivencia general fue de 10.3 meses (IC 95%: 7.0 a 12.8), en comparación con 7.7 meses (4.6 a 10.1 meses) en el caso de enfermedad estable y 4.2 meses (2.5 a 8.9 meses) en la enfermedad progresiva.

La mediana de la duración del tratamiento previo con agentes hipometilantes en la ITT fue de 9 meses (RIC: 5.6 a 16.6). En un análisis post hoc de los 149 pacientes tratados con agentes hipometilantes durante 9 meses o menos, la mediana de la supervivencia general fue de 7.7 meses (IC 95%: 5.8 a 10.7) en el grupo de rigosertib y de 4.5 meses (IC 95%: 3.0 a 8.2) en el grupo de BSC (HR: 0.54; IC 99%: 0.33 a 0.90). En 148 pacientes tratados durante más de 9 meses con agentes hipometilantes, la mediana de la supervivencia general fue de 9.2 meses (IC 95%: 5.3 a 11.2) en el grupo de rigosertib, en comparación con 8.1 meses (IC 95%: 4.9 a 14.5) en el grupo de BSC (HR: 1.25; IC 99%: 0.75 a 2.09).

En los análisis post hoc, las características previas al tratamiento asociadas con menor supervivencia general en los pacientes asignados a BSC fueron el estado ECOG 2, 24 meses o menos desde el diagnóstico original, 9 meses o menos de tratamiento con agentes hipometilantes, la progresión de la enfermedad en el contexto de la administración de fármacos hipometilantes sin respuesta, 3 meses o menos desde la última dosis de estas drogas, la dependencia de transfusión de glóbulos rojos o plaquetas, el diagnóstico de RAEB-t, el recuento medular de blastos de 20% a 30%, los niveles de hemoglobina inferiores a 80 g/l, el recuento de plaquetas < 50 x 109/l, el recuento de neutrófilos de menos de 0.8 x 109/l, la presencia de alteraciones cariotípicas, los criterios citogenéticos IPSS-R desfavorables o muy desfavorables y el riesgo IPSS-R muy alto. En cambio, las características que no se asociaron con menor supervivencia fueron la edad, el sexo, la región y la última droga hipometilante utilizada.

Los pacientes recibieron rigosertib durante una mediana de 10.2 semanas (5 a 24 semanas), con una mediana de 5 ciclos (2 a 9). En 10 casos (5%), la dosis de rigosertib debió reducirse. La administración se retrasó en al menos una semana en el 24% de los pacientes (44 de 184) y en más de 2 semanas en el 11% de los participantes (21 de 184). La mediana de la intensidad de la dosis de rigosertib fue de 92% (RIC: 83 a 100). En el grupo de BSC, el 37% de los sujetos recibió citarabina en dosis bajas.

El 99% de los pacientes asignados a rigosertib (183 de 184), en comparación con el 85% de los sujetos del grupo BSC (77 de 91), presentaron efectos adversos durante el tratamiento. Los efectos adversos más comunes de grado 3 o mayor fueron la anemia (18% y 8% en los grupos de rigosertib y BSC, respectivamente), la trombocitopenia (19% y 7%, en el mismo orden), la neutropenia (17% respecto de 8%), la neutropenia febril (12% de 11%, respectivamente) y la neumonía (12% y 11%, en igual orden).

El tratamiento con rigosertib debió interrumpirse en 8 pacientes por efectos adversos: insuficiencia renal, infección del tracto urinario, taquicardia sinusal, shock séptico, distrés respiratorio, infección pulmonar, disnea y neutropenia. El 22% (41 de 184) y el 33% (30 de 91) de los pacientes de los grupos de rigosertib y BSC, respectivamente, fallecieron como consecuencia de los efectos adversos; 3 de estos decesos se atribuyeron al tratamiento con rigosertib: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda y shock séptico.

Discusión y conclusión

En el presente estudio en fase III, el tratamiento con rigosertib no se asoció con beneficios importantes sobre la supervivencia, en comparación con el grupo que recibió BSC. Sin embargo, los análisis post hoc sugirieron que el rigosertib parece particularmente beneficioso en ciertos subgrupos; estos hallazgos deberán ser confirmados en estudios futuros, debido a que derivaron de muestras reducidas de pacientes.

Hasta la fecha, los factores que predicen la supervivencia en los pacientes con SMD, después del fracaso terapéutico con los agentes hipometilantes, no se conocen con precisión; por este motivo, en este estudio, dichos factores se analizaron en el grupo de BSC. Esencialmente, el pronóstico fue más desfavorable en los mismos subgrupos que parecieron beneficiarse con el tratamiento con rigosertib.

El rigosertib se asoció con un perfil aceptable de riesgos y beneficios, en términos de los efectos adversos que aparecieron durante el tratamiento (de cualquier grado o de grado 3 o mayor), en la totalidad de la cohorte y por grupos de edad. Los investigadores concluyen que se deberán esperar los resultados de un estudio aleatorizado, actualmente en marcha, destinado a conocer los efectos del rigosertib sobre la supervivencia en los subgrupos seleccionados con SMD, identificados en la investigación ONTIME.

Especialidad: Bibliografía - Oncología