Efectos del Sacubitril/Valsartán en la Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida

• TITULO : Efectos del Sacubitril/Valsartán en la Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida
• AUTOR : Solomon S, Claggett B, McMurray J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure(PARADIGM-HF) Trial
• CITA : Circulation: Heart Failure 9(3):1-6. Mar 2016
• MICRO : En los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, la FEVI es un fuerte factor predictivo de la evolución. La combinación sacubitril/valsartán redujo la mortalidad por causas cardiovasculares y los índices de internación por insuficiencia cardíaca.

Introducción

La fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (FEVI) es la principal variable que se utiliza para conocer la función cardíaca; en los enfermos con insuficiencia cardíaca (IC), la FEVI se correlaciona con la mortalidad. Asimismo, en los pacientes con IC y FE reducida, la FEVI representa un factor predictivo de la mortalidad por causas cardiovasculares, la internación por IC y la mortalidad por cualquier causa.

En el Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF), realizado con pacientes con IC, clase funcional II a IV de la New York Heart Association (NYHA) y FE reducida (FEVI de 40% o menos), el tratamiento con LCZ696, un inhibidor de la neprilisina y del receptor de angiotensina, sacubitril/valsartán (S/V) en dosis de 200 mg dos veces por día redujo significativamente los índices de mortalidad por causas cardiovasculares, internación por IC y mortalidad por cualquier causa, en comparación con la administración de enalapril, en dosis de 10 mg dos veces por día.

El objetivo del presente estudio, realizado en el contexto del PARADIGM-HF, fue evaluar la influencia de la FEVI sobre la evolución clínica y la eficacia de S/V.

Pacientes y métodos

Los pacientes evaluados en el PARADIGM-HF presentaban IC, clase funcional II a IV y FEVI reducida (≤ 40% o ≤ 35%, luego de la modificación del protocolo al año de comenzado el estudio). Los enfermos estaban clínicamente estables y recibían tratamiento óptimo para la IC, es decir inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina, betabloqueantes y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, según la tolerancia. Se excluyeron los enfermos con hipotensión arterial sintomática, índice de filtrado glomerular estimado < 30 ml/min/1.73 m2, niveles séricos de potasio > 5.2 mmol/l o antecedentes de angioedema.

Luego del reclutamiento, 8399 enfermos recibieron enalapril en dosis de 10 mg, 2 veces por día o S/V en dosis de 97/103 mg, 2 veces por día; la mediana del seguimiento fue de 27 meses. El 11.4% de los enfermos aleatorizados (n = 963) presentaban una FEVI basal > 35%, pero ≤ 40%, en tanto que 1093 pacientes (13%) tenían FEVI de 35%.

Se consideraron las siguientes categorías de FEVI: < 17.5%, ≥ 17.5% a < 22.5%, ≥ 22.5% a < 27.5%, ≥ 27.5% a < 32.5%, ≥ 32.5%. Las características basales se analizaron según la FE. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos ANOVA y pruebas de chi cuadrado. Se calcularon los índices de incidencia para cada categoría de FE, para el criterio principal de valoración, es decir la mortalidad cardiovascular y la internación por IC, y para la mortalidad cardiovascular, la internación por IC y la mortalidad por cualquier causa, como índices por cada 100 pacientes/año. En los modelos de variables múltiples se realizó el ajuste según la edad, el sexo, la raza, el índice de masa corporal, la clase NYHA, los antecedentes de internaciones, hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular, diabetes y fibrilación auricular, el tratamiento farmacológico y no farmacológico (cardiodesfibrilador implantable [CDI] o terapia de resincronización cardíaca [TRC]) y los niveles séricos del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP por su sigla en inglés) y creatinina.

Resultados

La FEVI varió entre 5 y 42% (29.5% ± 6.2%; mediana de 30%, rango intercuartílico [RIC]: 25 a 34). El 46% de las mediciones fueron múltiplos de 5. En el 96% de los pacientes, la FEVI se determinó mediante ecocardiografía; la mediana del intervalo entre la valoración de la FEVI y el reclutamiento fue de 27 días (RIC: 2 a 73 días).

Los pacientes con FE más baja fueron más jóvenes y, por lo general, hombres; menos frecuentemente referían antecedentes de hipertensión arterial, IAM o fibrilación auricular. Asimismo, fue más común que estos enfermos tuvieran clase funcional III/IV (y no I/II), en comparación con los sujetos con FEVI más elevada. Los enfermos con FE más baja tuvieron, con mayor frecuencia, cifras más bajas de presión arterial sistólica y niveles séricos más elevados de creatinina. Con mayor frecuencia tenían ICD o CRT y estaban tratados con diuréticos, digoxina y antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides.

La incidencia de todos los criterios de valoración fue más alta en el extremo inferior de los valores de la FEVI: por cada 5 puntos de reducción de la FEVI, el riesgo de mortalidad cardiovascular o internación por IC aumentó en 9% (hazard ratio [HR] = 1.09; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]:1.05 a 1.13; p < 0.001), la probabilidad de mortalidad por causas cardiovasculares se incrementó en 9% (HR = 1.09; IC 95%: 1.04 a 1.14), el riesgo de internación por IC aumentó en 9% (HR = 1.09; IC 95%: 1.04 a 1.14) y la mortalidad por cualquier causa se incrementó en 7% (HR = 1.07; IC 95%: 1.03 a 1.12). El tratamiento con S/V fue eficaz en todo el espectro de FEVI, en términos del criterio principal de valoración (p para la interacción = 0.87), y los criterios individuales (p para la interacción de 0.55, 0.78 y 0.93 para la mortalidad por causas cardiovasculares, la internación por IC y la mortalidad por cualquier causa, respectivamente). Discusión El presente análisis post hoc del estudio PARADIGM-HF revela que, en los pacientes con IC y FE reducida, la FEVI representa un factor predictivo independiente de la evolución cardiovascular y de la mortalidad por cualquier causa. El S/V fue eficaz en todo el espectro de FE analizado. La FEVI es una variable que habitualmente se tiene en cuenta para decidir el tratamiento farmacológico y no farmacológico. En el PARADIGM-HF, en el cual la FE > 40% fue un criterio de exclusión, la relación entre la FEVI y la evolución fue prácticamente lineal, entre 15 y 40%; por cada descenso de 5% en la FE se comprobó un incremento cercano al 10% en el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares y de internación por eventos cardiovasculares. Estas observaciones fueron similares a las referidas en el estudio Candesartan in Heart Failure Reduction in Mortality (CHARM), en el cual la FEVI, en el espectro del 45% aproximadamente, fue un fuerte factor de predicción de todos los criterios de valoración.

El efecto del tratamiento con S/V no se vio afectado por la FE, considerada en terciles o como variable continua, incluso luego de la modificación del criterio de inclusión, es decir al aplicar un umbral de FE ≤ 35%. Como limitaciones del estudio, los autores señalan que la FEVI se determinó en cada centro por separado, y no de manera central; aunque por lo general se utilizó ecocardiografía, el método exacto de valoración no se conoció. De hecho, debido a que un amplio porcentaje de los valores de FEVI en el PARADIGM-HF fueron múltiplos de 5, es muy probable que, en el mejor de los casos, las estimaciones hayan sido semicuantitativas. No obstante, el número importante de pacientes evaluados y el hecho de que la relación entre la FEVI y la evolución fue semejante a la referida en estudios previos en los cuales las valoraciones se realizaron de manera centralizada atenuarían esta posible desventaja.

En conclusión, los resultados del presente trabajo indican que la FEVI es un fuerte factor predictivo de la evolución de los pacientes con IC y FE reducida. La relación es casi lineal entre los valores de FEVI de 15 a 40%. La combinación sacubitril/valsartán fue eficaz para reducir la mortalidad cardiovascular y las internaciones por IC en el espectro de la FEVI analizada.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología