Efectos del Tamoxifeno, el Raloxifeno y los Estrógenos Conjugados sobre la Función Cognitiva

• AUTOR : Espeland M, Shumaker S, Resnick S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Relative Effects of Tamoxifen, Raloxifene, and Conjugated Equine Estrogens on Cognition
• CITA : Journal of Women’s Health 19(3):371-379, Mar 2010
• MICRO : Los estrógenos conjugados, el raloxifeno y el tamoxifeno podrían inducir efectos adversos leves pero detectables sobre la cognición global en un período de 2 a 3 años en mujeres mayores de 65 años, que resultan más acentuados en las pacientes con una menor función cognitiva previa al inicio del tratamiento.

 

Introducción

En el ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) se verificó que tanto que tanto el tamoxifeno como el raloxifeno se asocian con una reducción similar en el riesgo de cáncer de mama, si bien el raloxifeno podría considerarse el fármaco de elección por su mejor tolerabilidad. Por otra parte, en el estudio CoSTAR (Cognition in the study of Tamoxifen and Raloxifene) se observó que las mujeres que recibían uno u otro medicamento presentaban perfiles cognitivos similares durante el seguimiento. Sin embargo, la ausencia de un grupo placebo en el estudio STAR impidió investigar la repercusión de estos fármacos sobre la función cognitiva en comparación con la conducta expectante.

En otros 2 estudios controlados se mencionó que la dosis de raloxifeno administrada en el ensayo STAR (60 mg/día) se vincula a mínimos efectos sobre las pruebas de función cognitiva o la incidencia de deterioro cognitivo en las pacientes con osteoporosis. No se dispone de estudios similares en relación con el tamoxifeno.

En este ensayo, los autores se propusieron un análisis exploratorio de los datos relacionados con la cognición en las mujeres que participaron en los estudios CoSTAR y WHIMS (Women´s Health Initiative Memory Study). En ambos protocolos se llevó a cabo una evaluación anual de la función cognitiva por medio de la prueba 3MS (Modified Mini-Mental State).

Pacientes y métodos

Las participantes del estudio CoSTAR habían formado parte del ensayo STAR, en el cual se distribuyó de modo aleatorio a mujeres de al menos 35 años con un riesgo estimado de cáncer de mama a los 5 años superior a 1.66% para recibir ya sea 20 mg diarios de tamoxifeno o bien 60 mg/día de raloxifeno. En este análisis combinado se incluyeron los datos del 18.3% (n = 274) de las 1 498 pacientes del estudio CoSTAR que iniciaron su participación en la fase inicial del ensayo STAR y que tenían al menos una evaluación mediante la prueba 3MS durante el seguimiento.

Por otra parte, en el estudio WHIMS se compararon los efectos relativos del uso de 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados equinos (ECE) con el de su asociación con 2.5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona en la incidencia de demencia y deterioro cognitivo global. Los datos empleados en la presente revisión corresponden al 95.8% (n = 7 168) de las 7 479 mujeres que formaron parte del estudio WHIMS en las cuales se disponía tanto de una prueba 3MS inicial como de al menos una evaluación durante el seguimiento.

Además de los resultados de esta prueba cognitiva, se obtuvo información relacionada con otras variables incluidas en ambos estudios, como la edad, la educación, el grupo étnico, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de hipertensión o diabetes, y el antecedente de histerectomía. Se aplicaron pruebas de interacción estadística para determinar la posibilidad de comparar las relaciones entre los factores de riesgo y el puntaje inicial del 3MS en ambos ensayos. Se emplearon modelos de generalización lineal con el objetivo de establecer comparaciones en los puntajes transformados de esta prueba, ajustados en función de los resultados iniciales y de los factores de riesgo para demencia. Como los efectos adversos del tratamiento hormonal sobre la prueba 3MS fueron superiores en las participantes del estudio WHIMS con un menor puntaje inicial, se repitieron los análisis en el subgrupo de mujeres con un nivel inicial en esta prueba por debajo de 95 puntos (1 desviación estándar menor que el puntaje óptimo) para estimar los efectos del tamoxifeno y el raloxifeno en las pacientes con signos de déficit cognitivo previo al comienzo del estudio.

Resultados

En comparación con las mujeres que participaron en el estudio WHIMS, las pacientes del ensayo CoSTAR eran significativamente más jóvenes y con un menor nivel educativo, mientras que presentaban mayor frecuencia de antecedentes de histerectomía y tenían menos probabilidades de padecer diabetes o de pertenecer a una minoría étnica. La prevalencia de obesidad e hipertensión era semejante para ambas cohortes.

Por otra parte, el puntaje de la 3MS resultaba similar en los 2 grupos, después del ajuste en función de la educación, el IMC, la hipertensión y la diabetes. Por el contrario, la relación entre los resultados de la 3MS y el antecedente de histerectomía eran diferentes (p = 0.046), por lo cual los resultados se estratificaron sobre la base de este parámetro. Sólo se efectuaron análisis en las participantes de la población blanca (87% y 91% de las integrantes de los estudios WHIMS y CoSTAR, en orden respectivo) debido a que la pequeña proporción de mujeres de otros grupos étnicos impedía la detección de diferencias entre ambos ensayos, en cuanto al vínculo entre esta variable y el puntaje de la 3MS.

Se efectuó el cálculo de los valores medios del puntaje de la prueba 3MS con aplicación de transformación logarítmica, ajustados sobre la base de los niveles iniciales de esta prueba, la edad, la educación, el IMC y los antecedentes de diabetes e hipertensión. La media del puntaje de la 3MS fue ligeramente menor en las mujeres que habían recibido un tratamiento en comparación con el grupo placebo del estudio WHIMS. En las mujeres sin antecedentes de histerectomía, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.18), en oposición a lo descrito en las mujeres con histerectomía previa (p = 0.007). En la comparación pareada no ajustada, se verificaron contrastes no significativos entre el placebo y el tratamiento hormonal (p = 0.10) y el raloxifeno (p = 0.09), a diferencia de los señalado para el tamoxifeno (p = 0.003).

Dada la similitud entre los patrones, se llevó a cabo un análisis conjunto de ambos grupos en el cual se consideró la histerectomía como otra de las covariables. En este modelo, las diferencias globales fueron más acentuadas (p = 0.001), en especial para el tamoxifeno (p = 0.001) en relación con la terapia hormonal (p = 0.02) o el raloxifeno (p = 0.06).

Se estimaron también los promedios ajustados de la 3MS durante el seguimiento en las mujeres con un puntaje inicial inferior a 95 puntos que habían formado parte del estudio WHIMS (n = 1 746) y del ensayo CoSTAR (n = 86). En función del tamaño de la muestra, se incluyó la histerectomía como una covariable. La diferencia entre los grupos fue nuevamente significativa (p = 0.003) y las mayores asimetrías se observaron entre el placebo y cada uno de los tratamientos activos. Para los distintos esquemas terapéuticos, el descenso relativo en el puntaje de la 3MS fue mayor en las mujeres con un puntaje inicial más bajo. La interacción entre este valor inicial y los efectos de los medicamentos en comparación con el placebo alcanzó niveles de significación para los ECE (p = 0.03) y el tamoxifeno (p = 0.009).

Discusión

Los expertos aseguran que, de acuerdo con los resultados, se aportan más datos acerca del probable pequeño efecto negativo del tamoxifeno (el más utilizado de los moduladores selectivos del receptor de estrógenos) sobre la función cognitiva global de las mujeres posmenopáusicas más añosas a lo largo de 1 a 3 años. Si bien el raloxifeno se asoció con efectos negativos sobre la cognición, estas acciones no alcanzaron niveles de significación estadística.

La primera conclusión original del estudio CoSTAR había sido que los potenciales efectos de ambos fármacos sobre la función cognitiva eran similares. La magnitud de esas diferencias (menor o igual a 3 puntos en la prueba 3MS) parecería indetectable y de escasa repercusión individual para las mujeres. De acuerdo con los resultados del estudio WHIMS, si estos resultados se extrapolan a un mayor riesgo de deterioro cognitivo, podrían producirse consecuencias en la salud pública. Tanto para los ECE como para el tamoxifeno y el raloxifeno, los efectos relativos sobre la cognición fueron más importantes en las mujeres con un menor puntaje inicial en la prueba 3MS. Así, para las pacientes con menos de 95 puntos, la media relativa del déficit duplicaba al error estándar, con interacciones formales significativas o en el límite de la relevancia estadística.

En estudios previos sobre el uso de raloxifeno se observaron resultados contradictorios. En el ensayo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) se observó que con 60 a 120 mg diarios de raloxifeno (n = 5 386) no hubo efectos sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer, con una reducción del riesgo de deterioro cognitivo para la dosis más elevada. En cambio, en el estudio aleatorizado Eurolox 1 (n = 1 008), la administración de 60 mg diarios de este medicamento se vinculó a un deterioro de la memoria y la concentración en comparación con el uso de terapia hormonal. Por otra parte, la mayor parte de los ensayos en los cuales se evaluaron los efectos del tamoxifeno sobre la función cognitiva correspondían a protocolos de administración combinada con quimioterapia, por lo cual no podían estimarse sus acciones por separado. En muchos estudios pequeños se señaló que este fármaco se vinculaba a efectos negativos sobre la cognición, en especial, la memoria. El raloxifeno y el tamoxifeno parecen inducir alteraciones cognitivas como consecuencia de mecanismos diferentes de los relacionados con los ECE. Mientras que tanto los estrógenos como el raloxifeno provocan una menor activación del área parahipocámpica izquierda con mayor actividad del lóbulo parietal derecho, el raloxifeno desencadena también un incremento de la activación en otras regiones, como la circunvolución frontal superior derecha.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología