Efectos del Tratamiento Antihipertensivo sobre el Riesgo de Fracturas

• AUTOR : Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L
• TITULO ORIGINAL : Treatment with Beta-Blockers, ACE Inhibitors, and Calcium-Channel Blockers is Associated with a Reduced Fracture Risk: A Nationwide Case–Control Study
• CITA : Journal of Hypertension 24(3):581-589, Mar 2006
• MICRO : El tratamiento con betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueantes de los canales de calcio se asocia con reducción leve, pero significativa, del riesgo de fracturas.

Introducción

La salud ósea puede comprometerse en los pacientes con enfermedad cardiovascular; por ejemplo, en los enfermos con hipertensión arterial o enfermedad cardíaca isquémica se observó mayor excreción urinaria de calcio en 24 horas y reducción de la densidad mineral ósea (DMO). Asimismo, la hipertensión arterial esencial y las enfermedades cardiovasculares se asocian con insuficiencia de vitamina D. En general, en los enfermos hipertensos tratados con diuréticos del grupo de las tiazidas (DT) se observó un menor riesgo de fracturas; en cambio, para los betabloqueantes (BB) los resultados fueron contradictorios y para los restantes antihipertensivos no se dispone de datos suficientes.

La disminución de la presión arterial inducida por el tratamiento antihipertensivo puede asociarse con mareos y caídas y, por lo tanto, aumentar el riesgo de fracturas. Por otro lado, la DMO puede aumentar en el contexto de la menor excreción urinaria de calcio, asociada con los DT. Los BB, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) pueden afectar el metabolismo óseo por diferentes mecanismos. En el presente trabajo, los autores analizaron las asociaciones entre el uso de fármacos cardiovasculares (no diuréticos) y el riesgo de fracturas.

Pacientes y métodos

El estudio nacional, poblacional y epidemiológico de casos y controles abarcó alrededor de 5.3 millones de sujetos del National Health Service de Dinamarca. Los pacientes que presentaron alguna fractura entre enero y diciembre de 2000 se identificaron a partir del National Hospital Discharge Register creado en 1977 (n: 124 655). Para cada caso se consideraron de manera aleatoria 3 controles, comparables en edad y sexo (n: 373 962).

Los tratamientos indicados se conocieron a partir del Register of Medicinal Product Statistics de la Danish Medicines Agency, según el sistema de clasificación Anatomical Therapeutical Chemical (ATC). Se identificaron todas las prescripciones de BB, IECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) y BCC entre los casos y controles. Se tuvieron en cuenta el índice de comorbilidades de Charlson, el número de días de internación en el año previo a la fractura índice (1999) y los antecedentes de fracturas entre 1977 y 2000. A partir del registro de prescripciones también se identificaron otros fármacos que pueden modificar el riesgo de fracturas; específicamente se tuvo en cuenta el uso de diuréticos, agentes que inhiben la resorción ósea (estrógenos, bisfosfonatos y raloxifeno), anticonvulsivos, ansiolíticos, sedantes, neurolépticos, antidepresivos, corticoides sistémicos y tópicos, hormonas tiroideas y drogas antitiroideas utilizadas entre 1996 y 2000. El nivel socioeconómico y educativo y el estado laboral fueron otros factores de confusión tenidos en cuenta.

Se calcularon los odds ratios (OR) crudos, con intervalos de confianza (IC) del 95%. Mediante modelos de regresión logística condicional, con ajuste por edad y sexo, se evaluaron las asociaciones entre las fracturas de cualquier tipo (en 2000) y la variable de exposición.

Resultados

Se analizaron la características de 124 655 casos y 373 962 controles. Los participantes tenían 43 años en promedio y el 52% era de sexo femenino. Entre los casos, 10 530 pacientes (71.7% de sexo femenino) tuvieron fracturas de cadera y 20 035 (61.6% mujeres) tuvieron fracturas de antebrazo; además se produjeron 3364 fracturas de columna (55.2% de ellas en mujeres). Respecto de los controles, los casos por lo general estaban jubilados, eran solteros o divorciados y tenían menores ingresos económicos. También presentaron más enfermedades concomitantes y tuvieron, con mayor frecuencia, antecedente de fracturas. En el año previo al estudio (1999), los casos fueron internados y realizaron consultas médicas con mayor frecuencia respecto de los controles. Asimismo, la utilización de fármacos que inhiben la resorción ósea, corticoides, anticonvulsivos, diuréticos y fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central fue más común entre los casos, respecto de los controles.

Riesgo de fracturas en los pacientes tratados con BB

Un total de 35 838 pacientes utilizaron BB; el OR crudo reveló un aumento en el límite de la significación estadística, del riesgo de fracturas de cualquier tipo (OR = 1.02; IC 95%: 1.0 a 1.05). Sin embargo, en los modelos con ajustes, el uso de BB se asoció con riesgo significativamente más bajo de cualquier tipo de fracturas (OR ajustado = 0.91; IC 95%: 0.88 a 0.93) y de fracturas de cadera (OR ajustado = 0.91; IC 95%: 0.85 a 0.98). El análisis de dosis y respuesta reveló reducción del riesgo en relación con el aumento de las dosis diarias definidas (DDD) de BB, de modo que el riesgo de fracturas de cualquier tipo se redujo en 5% (OR ajustado = 0.95; IC 95%: 0.91 a 0.99) en los sujetos que utilizaron menos de 75 DDD, en comparación con una reducción del 11% (OR = 0.89; IC 95%: 0.85 a 0.93) en los sujetos que recibieron más de 75 DDD. Igualmente, la utilización de más de 75 DDD de BB se acompañó de una reducción del 13% (OR ajustado = 0.87; IC 95%: 0.78 a 0.97) del riesgo de fractura de cadera. No se observaron diferencias importantes en los resultados, según el sexo o la edad.

El riesgo de fracturas de columna y antebrazo tendió a ser más bajo en los pacientes que recibieron un mayor número de DDD. Entre los sujetos de menos de 70 años, la utilización de más de 500 DDD de BB se asoció con una reducción significativa del riesgo de fracturas de columna (OR ajustado = 0.63; IC 95%: 0.40 a 0.98) y de antebrazo (OR ajustado = 0.80; IC 95%: 0.66 a 0.97).

Riesgo de fracturas en los pacientes tratados con BCC

Un total de 38 808 pacientes utilizó BCC; el tratamiento con BCC se asoció con una reducción del riesgo de fracturas de cualquier tipo (OR ajustado = 0.94; IC 95%: 0.91 a 0.96) y de fracturas de cadera (OR ajustado = 0.93; IC 95%: 0.87 a 0.99). Si bien la utilización de BCC no afectó el riesgo de fracturas de antebrazo, se observó una relación dosis-efecto para las fracturas de columna. De hecho, el riesgo de fracturas vertebrales disminuyó en relación con el aumento del número de DDD y el efecto fue más pronunciado aun entre los sujetos de menos de 70 años, en quienes la utilización de menos de 400 DDD se asoció con mayor riesgo de fracturas (OR ajustado = 1.62; IC 95%: 1.10 a 2.39), en tanto que la utilización de más de 1400 DDD se acompañó de una reducción significativa del riesgo de fracturas vertebrales (OR ajustado = 0.60; IC 95%: 0.38 a 0.95).

El riesgo de fracturas se redujo en los pacientes tratados con BCC dihidropiridínicos (OR ajustado = 0.95; IC 95%: 0.92 a 0.98) y en los enfermos que usaban BCC no dihidropiridínicos (OR ajustado = 0.89; IC 95%: 0.85 a 0.92). Sin embargo, se comprobó un riesgo significativamente más bajo de fracturas de cualquier tipo (p = 0.01) y de fracturas de antebrazo (p < 0.05) en los sujetos tratados con agentes no dihidropiridínicos, respecto de los pacientes que utilizaron drogas dihidropiridínicas. Los análisis de dosis-efecto revelaron asociaciones con un patrón similar.

Riesgo de fracturas en los pacientes tratados con IECA

Un total de 33 851 pacientes recibieron estos fármacos. La utilización de IECA se asoció con riesgo reducido de fracturas de cualquier tipo (OR ajustado = 0.93; IC 95%: 0.90 a 0.96) y de fracturas de cadera (OR ajustado = 0.86; IC 95%: 0.80 a 0.92). Si bien no se observó una relación firme dosis-efecto, la utilización de IECA se vinculó con riesgo reducido de fracturas en general y de fracturas de cadera en la mayoría de los grupos de dosis. No se observaron diferencias entre hombres y mujeres, como tampoco entre los pacientes de menos de 70 años o de más edad. Para las fracturas de columna y antebrazo, el riesgo tendió a reducirse en relación con la dosis acumulada más alta, pero los IC 95% se superpusieron con la unidad.

Discusión

En el presente estudio farmacoepidemiológico de casos y controles se analizaron los eventos de fracturas en 2000 y su asociación con la exposición a drogas antihipertensivas. Luego de considerar diversos factores de confusión, el riesgo de cualquier tipo de fractura se redujo en un 9% en los pacientes tratados con BB, en un 6% entre los que recibieron BCC y en un 7% en los pacientes que utilizaron IECA. El riesgo de fracturas de cadera disminuyó entre 7% y 14% en los tres grupos. Los efectos se observaron tanto en hombres como en mujeres y en los pacientes de menos o de más de 70 años. Los beneficios fueron más importantes con los BCC no dihidropiridínicos (como verapamilo y diltiazem), en comparación los agentes dihidropiridínicos (nifedipina y amlodipina).

Las enfermedades cardiovasculares se asocian con cambios en la homeostasis del calcio y del hueso; se ha visto que los pacientes con hipertensión arterial esencial no tratada tienen excreción urinaria aumentada de calcio en 24 horas y disminución de la DMO, respecto de los sujetos normotensos. Si bien el tratamiento de la enfermedad subyacente podría revertir los efectos negativos sobre el hueso, los hallazgos del presente trabajo sugieren efectos directos de los fármacos antihipertensivos sobre las células óseas que podrían reducir el riesgo de fracturas.

Los osteoblastos y osteoclastos expresan receptores beta-2 adrenérgicos, de modo que el metabolismo óseo podría estar regulado por el sistema nervioso simpático. Los resultados observados en el presente trabajo con los BB difieren de algunos estudios previos, de manera que se requieren más investigaciones para conocer con precisión el riesgo de fracturas en el contexto del tratamiento con BB.

Las células símil-osteoblastos expresan receptores para los BCC, relacionados con los canales de calcio regulados por voltaje. El verapamilo suprime la secreción de osteocalcina y la captación de calcio en las células símil-osteoblastos, mientras que en los osteoclastos se asocia con elevación del calcio intracelular, dependiente de la dosis; el resultado final es la inhibición de la resorción ósea. En cambio, en diversos estudios, el verapamilo no tuvo efectos sobre los niveles séricos o urinarios de calcio, la absorción intestinal de calcio y los niveles plasmáticos de parathormona (PTH).

La angiotensina puede actuar de manera indirecta sobre las células óseas, al regular el flujo en los capilares de la médula ósea, o directamente, ya que los osteoblastos expresan receptores tipo 1 para la angiotensina II, una hormona que interfiere con el metabolismo del calcio. La administración de angiotensina II en voluntarios sanos disminuye los niveles plasmáticos de calcio iónico y aumenta la concentración de PTH. También se encontraron asociaciones entre la DMO y el polimorfismo de inserción/deleción de la enzima convertidora de angiotensina.

En conclusión, los resultados del presente estudio poblacional nacional de casos y controles indican que el uso de BB, IECA y BCC se asocia con menor riesgo de fracturas. El riesgo se redujo en alrededor de 10% en los pacientes tratados con BB y en 6% a 7% en los sujetos que recibieron IECA y BCC. En general, el riesgo disminuyó en relación con el aumento de la dosis acumulada. El diseño del trabajo no permitió establecer conclusiones causales, como tampoco conocer si los efectos obedecen al tratamiento o a la terapia de las enfermedades cardiovasculares subyacentes. Incluso así, puede considerarse que el tratamiento de los trastornos cardiovasculares con BB, IECA y BCC ejerce efectos beneficiosos sobre la salud ósea.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología