Efectos del Tratamiento Combinado con Naltrexona y Bupropión en Pacientes con Obesidad

• TITULO : Efectos del Tratamiento Combinado con Naltrexona y Bupropión en Pacientes con Obesidad
• AUTOR : Apovian C, Aronne L, Dunayevich E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Phase 3 Trial o fNaltrexone SR/Bupropion SR on Weight and Obesity-Related Risk Factors (COR-II)
• CITA : Obesity 21(5): 935-943, May 2013
• MICRO : La combinación de naltrexona y bupropión parece ser una nueva opción farmacológica para el tratamiento de la obesidad; el tratamiento mejora, además, diversos factores de riesgo cardiometabólico, vinculados con ésta.

Introducción

Se estima que debido al incremento en la prevalencia de obesidad, las complicaciones asociadas con ésta representarán una causa importante de morbilidad en el futuro cercano. Se sabe que la reducción del 5% al 10% del peso corporal disminuye el riesgo de complicaciones metabólicas y cardiovasculares. Sin embargo, la mayoría de los enfermos no logra este objetivo con las medidas higiénico dietéticas y la actividad física exclusivamente.

En la obesidad intervienen distintas vías neurológicas; en al menos tres estudios, la combinación de naltrexona y bupropión (N/B) se asoció con una disminución de la ingesta de alimentos. El bupropión estimula las neuronas hipotalámicas que liberan pro-opiomelanocortina (HPOM); el resultado final es la reducción de la ingesta y el aumento del gasto energético. La naltrexona suprime la inhibición del sistema HPOM, mediada por los receptores para los opioides. La naltrexona y el bupropión se utilizan para el tratamiento de la adicción al alcohol y a la nicotina, respectivamente. Por lo tanto, la combinación de N/B podría ser útil para lograr la reducción del peso corporal, mediante la modulación sostenida de distintas vías neurológicas.

En los primeros estudios en fase II en adultos obesos, el tratamiento con N/B se asoció con pérdidas más importantes del peso corporal, en comparación con cada uno de los agentes por separado. El objetivo del CONTRAVE® Obesity Research-II (COR-II), un estudio en fase III, fue determinar la eficacia y seguridad del tratamiento durante 56 semanas con N/B de liberación sostenida, en pacientes con sobrepeso y obesidad.

 

Pacientes y métodos

En la investigación, de grupos paralelos, a doble ciego, y controlada con placebo, se evaluaron pacientes de 18 a 65 años con un índice de masa corporal (IMC) de 30 a 45 kg/m² (obesidad) o de 27 a 45 kg/m² (sobrepeso) e hipertensión controlada o dislipidemia. El estudio se llevó a cabo en 36 centros de los Estados Unidos. Se excluyeron los enfermos con diabetes, enfermedad vascular, trastornos hepáticos o renales, los pacientes con aumento del peso > 4 kg en los tres meses previos al estudio y los sujetos con antecedentes de trastornos convulsivos o enfermedades psiquiátricas, entre otros criterios de exclusión.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento combinado con N/B (32 mg y 360 mg diarios, respectivamente, en comprimidos de liberación prolongada [N/B32]) o a placebo, en dos tomas por día. La dosis de los fármacos se aumentó gradualmente en el transcurso de las primeras 3 a 4 semanas; la dosis final se indicó a partir de la quinta semana. En los enfermos con respuesta subóptima (reducción del peso < 5% entre las semanas 28 y 44) se analizó la eficacia y seguridad del aumento de la dosis, en una nueva asignación a doble ciego a la combinación de NB, en dosis de 48 y 360 mg diarios, respectivamente (N/B48), o a continuar con NB32 durante el resto del estudio. Los enfermos debían ingerir una dieta hipocalórica, incrementar la actividad física y modificar el estilo de vida. Los controles se realizaron al inicio y cada cuatro semanas.

La eficacia del tratamiento se conoció con el Impact of Weight on Quality of Life (IWQOL)-Lite y el Control of Eating Questionnaire (COEQ); este último incluye escalas visuales analógicas de 100 mm para evaluar el apetito, la ansiedad por la comida, el comportamiento alimenticio y el estado de ánimo en los 7 días previos.

El porcentaje de cambio en el peso y el porcentaje de enfermos con pérdida de peso ≥ 5% y ≥ 10% en la semanas 28 y 56 fueron criterios secundarios de valoración. También se analizaron los cambios en los marcadores de riesgo cardiometabólico y las modificaciones en la calidad de vida. En análisis exploratorios se analizó el cambio en el peso desde el reclutamiento, hasta la semana 56, en los enfermos reasignados a NB32 o NB48. Se analizaron los efectos adversos. En cada control se evaluó la presencia de depresión, con el Inventory of Depressive Symptomatology-Self Rated (IDS-SR). En un subgrupo de 182 pacientes de nueve centros se realizaron monitorizaciones de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca durante 24 horas, al inicio y en las semanas 24 y 52.

Los análisis de eficacia se efectuaron en la población con intención de tratamiento modificada (PIT-m), es decir en los enfermos con mediciones del peso corporal 1 o más veces luego de la asignación al tratamiento. Los datos faltantes se evaluaron con el método de arrastre de la última observación (last observation carried forward[LOCF]). Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos ANCOVA y de regresión logística.

 

Resultados

La muestra inicial abarcó a 1 496 enfermos; el 54% de los pacientes de cada grupo completó las 56 semanas de terapia. Un mayor número de enfermos asignados a N/B interrumpió el protocolo en forma prematura por efectos adversos (p < 0.001), en tanto que una cantidad más alta de pacientes asignados a placebo lo hizo por pérdida insuficiente de peso (p < 0.001). Los abandonos prematuros ocurrieron, por lo general, durante las primeras 8 semanas de terapia en ambos grupos.

En la PIT-m/LOCF se comprobó una pérdida de peso sustancialmente más importante en el grupo NB32, respecto del grupo placebo, en la semana 28 (-6.5% y -1.9%, respectivamente; p < 0.001). La pérdida de peso se mantuvo hasta la semana 56 en el grupo NB32 (-6.4% y -1.2%, en ese orden; p < 0.001). Un mayor porcentaje de enfermos asignados a NB32 logró disminuciones del peso corporal ≥ 5%, ≥ 10% y ≥ 15%, respecto del placebo, en las semanas 28 y 56. Los participantes que completaron las 56 semanas de terapia presentaron una pérdida más pronunciada del peso corporal (-8.2% en el grupo NB32, en comparación con -1.4% en el grupo placebo; p < 0.001) y tuvieron más posibilidades de presentar reducciones del peso ≥ 5%, ≥ 10% y ≥ 15%, en comparación con los resultados en la PIT-m/LOCF. Al aplicar distintos métodos para el análisis de los datos, los hallazgos fueron esencialmente los mismos.

El porcentaje de cambio de peso, desde el momento de la reasignación hasta la semana 56 en los pacientes con respuesta subóptima, asignados a NB32 (n =124), respecto de aquellos reasignados a NB48 (n = 120) fue similar (+1.0% respecto de +0.6%; p = 0.35); lo mismo ocurrió al analizar el porcentaje de cambio de peso desde el inicio hasta la semana 56 (PIT-m/LOCF: -1.3%, respecto de -1.1%; p = 0.77)

El tratamiento con NB32 se asoció con mejoras en la circunferencia de la cintura y en los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de alta densidad, respecto del placebo, en la semana 28. Asimismo, se acompañó de reducciones de las lipoproteínas de baja densidad, de la insulinemia en ayunas y de la resistencia a la insulina, en el modelo de la homeostasis (HOMA-RI). Para la mayoría de las variables secundarias de evaluación, las mejoras se mantuvieron hasta la semana 56. En la semana 28, el tratamiento con NB32 mejoró el puntaje total del IWQOL-Lite, respecto del placebo (p < 0.001); las diferencias persistieron hasta la semana 56.

En los análisis exploratorios del COEQ se comprobó una asociación entre el tratamiento con NB32 y el control de los hábitos alimenticios; las mejoras más importantes sucedieron, por lo general, en forma temprana. No se registraron cambios relevantes en la presión arterial ni en la frecuencia cardíaca. En el subgrupo de enfermos sometidos a monitorización de la presión arterial y la frecuencia cardíaca durante 24 horas no se observaron cambios sustanciales en la presión arterial; la frecuencia cardíaca aumentó en aproximadamente un latido por minuto en el grupo de NB32. El ritmo circadiano normal de la presión arterial, incluyendo el descenso nocturno, se mantuvo en los dos grupos.

El tratamiento con NB se asoció con una frecuencia más alta de efectos adversos; un porcentaje mayor de individuos asignados a NB interrumpió prematuramente el protocolo por efectos adversos, en especial náuseas, cefaleas y constipación. En la mayoría de los casos, los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada y no ocasionaron el cese del tratamiento. Los puntajes del IDS-SR sugirieron ausencia de depresión; no se encontraron diferencias entre los grupos al final del estudio. En particular, el tratamiento con NB no se asoció con cambios en las secciones de tristeza, irritabilidad, ansiedad e ideación suicida. El 2.1% y 1.4% de los enfermos del grupo activo y control, respectivamente, presentaron efectos adversos graves. En el grupo activo, un enfermo con antecedentes de enfermedad coronaria presentó infarto agudo de miocardio y otro paciente, sin antecedentes de trastornos convulsivos, presentó convulsiones.

 

Discusión y conclusiones

Los resultados del presente estudio indican que el tratamiento con NB32 se asocia con pérdida sustancial del peso corporal y con mejoras de las variables de riesgo cardiometabólico, tales como la circunferencia de la cintura, los niveles de lípidos e insulina y la sensibilidad a la hormona. La terapia con NB32 superó en eficacia al placebo en la semana 4; las diferencias persistieron durante las 56 semanas del estudio. Un mayor porcentaje de enfermos asignados a NB32 presentó pérdida de peso ≥ 5%, ≥ 10% y ≥ 15%; los resultados fueron similares en los distintos análisis de sensibilidad, un fenómeno que avala aun más las conclusiones.

Los pacientes que no lograron el objetivo deseado, en términos de la reducción ≥ 5% del peso, durante la administración de NB32, no se beneficiaron con el aumento de la dosis de naltrexona.

Los efectos adversos fueron los esperados para cada uno de los agentes estudiados. Las manifestaciones secundarias más comunes en los enfermos tratados con NB fueron las náuseas, la constipación y las cefaleas, por lo general de intensidad leve a moderada.

El índice de convulsiones fue de 0.1% (un solo enfermo presentó esta complicación); la frecuencia coincide con la referida con anterioridad, en asociación con el tratamiento con bupropión, en dosis de hasta 300 mg.

Los cambios en la presión arterial fueron mínimos; de manera importante, el ritmo circadiano de esta variable se mantuvo. Se sabe que el descenso nocturno de la presión arterial es un factor predictivo de la evolución cardiovascular. La disminución del peso se asoció, en ambos grupos, con reducciones de la presión arterial. La terapia con NB no indujo depresión o ideación suicida en la población analizada en esta ocasión (en la cual se excluyeron los enfermos con antecedentes de trastorno depresivo mayor o intentos suicidas).

En la fisiopatogenia de la obesidad, la desregulación de distintas vía neurológicas tendría un papel decisivo. El bupropión y la naltrexona se utilizan para el tratamiento de la dependencia a la nicotina y al alcohol y los opioides, respectivamente. Los efectos de la terapia con NB sobre los antojos alimenticios podrían ser particularmente importantes ya que éstos suelen complicar la adhesión a la dieta hipocalórica.

Las principales limitaciones del estudio tienen que ver con la inclusión esencialmente de mujeres de etnia blanca de mediana edad y con el índice de abandonos del protocolo (sólo el 54% de los enfermos de ambos grupos completó la investigación).

En general, el tratamiento con NB32 se toleró bien. Se comprobó una pérdida de peso clínicamente relevante y mejoras en diversos factores de riesgo cardiometabólico. La terapia no se asoció con depresión o intentos suicidas. Por lo tanto, el agregado de NB a las medidas generales podría aumentar las posibilidades de lograr el descenso necesario del peso corporal y, de esta forma, los trastornos asociados con la obesidad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología