Efectos del Tratamiento con Olmesartán sobre los Biomarcadores de Inflamación

• TITULO : Efectos del Tratamiento con Olmesartán sobre los Biomarcadores de Inflamación
• AUTOR : Miyoshi T, Hirohata A, Ito H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Olmesartan Reduces Inflammatory Biomarkers in Patients With Stable Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: Results From the OLIVUS Trial
• CITA : Heart and Vessels 29(2): 178-185, Mar 2014
• MICRO : En los pacientes con enfermedad coronaria estable sometidos a intervención coronaria percutánea, el tratamiento con olmesartán reduce los niveles de la proteína C-reactiva ultrasensible; este efecto se asocia con los cambios en el volumen de ateroma en las arterias coronarias.

Introducción

La activación de las células vasculares y de los monocitos, y la secreción de citoquinas proinflamatorias tienen un papel decisivo en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Como la angiotensina II está involucrada en el proceso aterosclerótico, los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) se utilizan con mucha frecuencia en el tratamiento de la hipertensión arterial. El olmesartán, un BRA, se asocia con fuertes efectos antiinflamatorios y antioxidantes mediante el bloqueo directo de la acción de la angiotensina II.

En el Impact of OLmesartan on the progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound (OLIVUS) se utilizó la ecografía intravascular (EIV) para conocer los cambios vasculares en los pacientes con angina de pecho estable e hipertensión arterial sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) tratados con olmesartán. El tratamiento redujo el índice de progresión de las lesiones de ateroma en las arterias coronarias. Asimismo, en la fase de extensión de 4 años del estudio OLIVUS, la administración de olmesartán disminuyó considerablemente la incidencia de complicaciones cardiovasculares, por mecanismos que todavía no se comprenden con exactitud.

En el presente análisis post hoc del estudio OLIVUS se analizaron los efectos del olmesartán sobre los marcadores de la inflamación en pacientes con angina de pecho estable sometidos a ICP, y la posible vinculación entre estos cambios y la mejor evolución cardiovascular de los enfermos, observada en el ensayo original.

Pacientes y métodos

El OLIVUS fue una investigación prospectiva, aleatorizada y multicéntrica; luego de la ICP se realizó una EIV en segmentos de 40 mm no involucrados en las lesiones blanco, es decir, aquellos con estenosis inferior al 50% en la angiografía; el objetivo fue establecer el volumen basal de las lesiones de ateroma.

En el estudio original, el criterio principal de valoración fue el efecto del tratamiento con olmesartán sobre los cambios ateroscleróticos evaluados mediante EIV. El principal parámetro de análisis en el subestudio de marcadores del OLIVUS fueron los efectos del tratamiento con olmesartán sobre los marcadores de la inflamación. Además, se analizó la vinculación entre los cambios en esos marcadores y la progresión de las lesiones de ateroma. En el subestudio de marcadores se incluyeron 135 pacientes (55%), para quienes se dispuso de estudios de laboratorio en forma basal y a los 14 meses de seguimiento.

Los participantes fueron asignados al azar a tratamiento con olmesartán (n: 70), en dosis de 20 a 40 mg por día, con ajustes progresivos hasta la dosis máxima tolerada hacia la octava semana, o a placebo (n: 65). Además, recibieron una combinación de betabloqueantes, antagonistas de los canales de calcio, diuréticos, nitratos, hipoglucemiantes y estatinas, a criterio del profesional. Luego de 12 a 16 meses de seguimiento se repitió la EIV en los mismos segmentos en el contexto de la angiografía de control.

Se consideraron distintos factores de riesgo, como la diabetes y la dislipidemia (niveles séricos de triglicéridos ≥ 150 mg/dl, colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad [HDLc] < 40 mg/dl en los hombres o < 50 mg/dl en las mujeres, colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad [LDLc] ≥ 140 mg/dl, o tratamiento con hipolipemiantes).

En las muestras de sangre se determinaron los niveles séricos de adiponectina, interleuquina-6 (IL-6) y proteína C-reactiva ultrasensible (PCR). Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la chi al cuadrado y de Wilcoxon, y con análisis de la covarianza (ANCOVA). Se calcularon las medias de los cuadrados mínimos. Las asociaciones entre los cambios nominales en las variables bioquímicas y el cambio en el volumen total de las lesiones de ateroma (VTA), en mm3, y en el porcentaje del volumen del ateroma (VA%) se establecieron con correlaciones de Pearson. Los factores significativos se incorporaron en los modelos de variables múltiples.

Resultados

Las características clínicas y demográficas fueron semejantes en los 2 grupos; no se encontraron diferencias significativas entre la población del presente subestudio (n: 135) y la cohorte del trabajo principal (n: 247) en cuanto a la edad; el sexo; la prevalencia de hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes o tabaquismo; la presión arterial sistólica y diastólica; los niveles séricos de creatinina; el perfil de lípidos, y la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

En el momento del reclutamiento, el 30% a 40% de los pacientes recibían estatinas u otros antihipertensivos (no BRA ni inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina). En ambas cohortes se constataron reducciones significativas de la presión arterial en los 2 grupos de pacientes, sin diferencias significativas entre ellos.

En condiciones basales, los grupos fueron homogéneos en relación con los niveles de PCR, IL-6, adiponectina, lípidos o HbA1c. A los 14 meses de seguimiento, la concentración de PCR y de IL-6 fue significativamente más baja en los 2 grupos respecto de los valores basales. Sin embargo, al final del estudio, el nivel de PCR, no así el de IL-6, fue considerablemente más bajo en el grupo tratado con olmesartán que en el grupo de control (p = 0.001). El incremento de los niveles de adiponectina sólo fue significativo en los enfermos que recibieron olmesartán; al final del estudio, la concentración de adiponectina fue significativamente más alta en el grupo activo que en el grupo de control (p = 0.02).

Se registraron cambios importantes en los 2 grupos en el nivel de HDLc; las diferencias entre los grupos en HDLc, LDLc y triglicéridos, al final del estudio, no fueron significativas. La concentración de HbA1c no se modificó en ninguno de los grupos.

En los 135 pacientes del subestudio, el VTA, el volumen vascular y el VA% no difirieron entre los grupos. Los cambios nominales en el VTA, desde el inicio hasta el final del estudio, fueron significativos en el grupo de control, no así en los enfermos que recibieron olmesartán. El VTA, al final del estudio, tendió a ser mayor en el grupo de control respecto del grupo tratado con olmesartán (p = 0.05). El cambio nominal en el VA% fue significativo en el grupo de control, pero no en los enfermos que recibieron olmesartán. Al final del estudio, las diferencias entre los grupos no fueron significativas. El cambio nominal en el VTA tendió a correlacionarse con las modificaciones absolutas en la PCR (p = 0.09), mientras que el cambio nominal en el VA% se vinculó, de manera significativa, a los cambios absolutos en la PCR (r = 0.21; p = 0.02) y la IL-6 (r = 0.18; p = 0.04).

En los modelos de regresión de variables múltiples, con la inclusión de todos los enfermos, el cambio absoluto en la PCR fue el único factor que se asoció con el cambio nominal en el VA% (beta = 0.18; p = 0.04). Sin embargo, en los modelos finales la asociación entre los cambios en el VTA, el VA% y la PCR se mantuvo significativa sólo en los pacientes tratados con olmesartán.

Discusión

En el presente estudio post hoc, el tratamiento con olmesartán, una vez por día durante 14 meses, redujo significativamente los niveles de PCR y aumentó la concentración sérica de adiponectina. Por primera vez se demostró que el olmesartán disminuye los marcadores de la inflamación en los enfermos con angina de pecho estable sometidos a ICP. Dado que la inflamación subclínica tiene un papel fisiopatogénico decisivo en la aterosclerosis, los cambios en la PCR asociados con el tratamiento explicarían los efectos del olmesartán sobre la progresión de las placas de ateroma en las arterias coronarias.

Diversos estudios anteriores mostraron que los BRA modifican la expresión de los marcadores de la inflamación. En el EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA), realizado en 199 pacientes hipertensos, el tratamiento con olmesartán durante 12 semanas descendió considerablemente los niveles de PCR y de IL-6. Asimismo, en un subestudio, el fármaco indujo reducciones significativas de la osteopontina, un factor crítico en la aterosclerosis. En un estudio previo efectuado por los autores, el olmesartán disminuyó los niveles séricos de la PCR y la rigidez arterial en enfermos hipertensos.

La falta de diferencias en el control de la presión arterial entre los grupos podría obedecer a que el tratamiento antihipertensivo en general estuvo regulado por los profesionales; las dosis más altas de los otros agentes pudieron motivar disminuciones similares de la presión arterial en el grupo de control. Sin embargo, este hallazgo también sugiere que los beneficios antiinflamatorios del olmesartán serían independientes de su acción antihipertensiva.

La angiotensina II aumenta la actividad de la lipoxigenasa en las células del músculo liso vascular; en consecuencia, se produce mayor inflamación, oxidación del LDLc y síntesis de IL-6. Asimismo, la angiotensina induce la activación de los monocitos que liberan citoquinas proinflamatorias y la infiltración de las paredes de los vasos con células inflamatorias.

En el presente estudio se observaron diferencias importantes entre los grupos, al finalizar, en los niveles de la PCR, no así de la IL-6; sin embargo, la concentración de ambos marcadores disminuyó significativamente después de 14 meses de terapia. Dado que la IL-6 es un fuerte estimulante de la síntesis de PCR, los hallazgos observados podrían obedecer a los métodos que se aplicaron en las valoraciones de ambos marcadores, entre otros factores.

La concentración de adiponectina aumentó considerablemente en los pacientes que recibieron olmesartán. El efecto podría ser secundario a la mejoría de la función del tejido adiposo, en relación con la supresión de la inflamación y del estrés oxidativo. La disminución de la inflamación subclínica y el aumento de los niveles de adiponectina pudieron haber contribuido a los cambios en el índice de progresión de las lesiones de ateroma observados en el estudio original.

En este estudio se registraron diferencias significativos entre los grupos en el VTA, pero no en el VA%; la progresión de las lesiones coronarias sólo se asoció con las modificaciones de los marcadores inflamatorios.

En conclusión, en los pacientes con angina de pecho estable sometidos a ICP, el tratamiento con olmesartán una vez por día durante 14 meses reduce la actividad inflamatoria; este efecto podría contribuir a la reducción del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología