Efectos Endocrinos de la Adición de Deshidroepiandrosterona a los Anticoncetivos Combinados Orales

• TITULO : Efectos Endocrinos de la Adición de Deshidroepiandrosterona a los Anticoncetivos Combinados Orales
• AUTOR : Zimmerman Y, Foidart J, Bennink C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Restoring Testosterone Levels by Adding Dehydroepiandrosterone to a Drospirenone Containing Combined Oral Contraceptive: I Endocrine Effects
• CITA : Contraception 91(2): 127-133, Feb 2015
• MICRO : La administración concomitante de 50 mg diarios de deshidroepiandrosterona a los anticonceptivos combinados orales con drospirenona permitió restaurar completamente los niveles de testosterona total; mientras que las concentraciones de testosterona libre, la forma biológicamente activa, se recuperaron solamente en un 47%.

Introducción

Se demostró que los anticonceptivos combinados orales (ACO) disminuyen los niveles de andrógenos circulantes, especialmente de testosterona (TE), el andrógeno femenino más potente, debido a la inhibición de la síntesis andrógenica por el ovario y la glándula suprarrenal. El componente estrogénico de los ACO, el etinilestradiol (EE), estimula la producción hepática de la globulina ligadora de hormonas sexuales (GLHS), de modo dependiente de la dosis, la cual se une e inactiva la TE. Por ende, además de la disminución de los niveles de TE en promedio un 31% por los ACO, se suma la supresión de las concentraciones de TE libre en hasta un 61% por la unión a la GLHS y una reducción de los andrógenos libres o del índice de TE (índice de andrógenos libres o índice de TE libre [ITL]). La deficiencia de TE en las mujeres se asoció con efectos no deseados tales como alteraciones en el estado de ánimo y en la función sexual, que también se describieron con los ACO. La administración de deshidroepiandrosterona (DHEA), un andrógeno suprarrenal humano natural, puede permitir la normalización de los niveles de TE u otros andrógenos en las usuarias de ACO y suministrarse concomitantemente con estos, dada su biodisponibilidad oral y que se metaboliza parcialmente a TE.

El objetivo de este estudio prospectivo fue evaluar el efecto sobre los parámetros endocrinos relacionados con los andrógenos de la administración concomitante de 50 mg por día de DHEA con los ACO, en usuarias recientes de estos últimos.

Materiales y métodos

El diseño del ensayo fue aleatorizado, a doble ciego, controlado por placebo, comparativo, de grupos paralelos y se realizó entre noviembre de 2007 y noviembre de 2009 en el University Hospital Centre Hospitalier Régional (CHR) Citadelle, Lieja, Bélgica. Participaron 99 mujeres sanas de entre 18 y 35 años, con un índice de masa corporal entre 18 y 35 kg/m2 y ciclos menstruales regulares entre 25 y 35 días antes del ingreso a la investigación. Las mujeres no debían haber recibido ACO hormonales por lo menos tres meses antes de la incorporación al ensayo. Los criterios de exclusión fueron las contraindicaciones para el uso de ACO, la administración de medicamentos capaces de interferir con el metabolismo de los ACO o de la DHEA, el hiperandrogenismo, el acné grave, el hirsutismo grave o el síndrome de ovarios poliquísticos.

Antes de la aleatorización, se documentó la presencia de ovulaciones durante un ciclo menstrual espontáneo mediante la determinación de niveles de progesterona > 4.77 nmol/l en la mitad de la fase lútea. Las mujeres elegidas se dividieron al azar para recibir un ACO con 30 mcg de EE y 3 mg de drospirenona (DRSP) más DHEA o placebo, en una relación 1:1. El estudio consistió en un período de preinclusión de tres meses con ACO solamente, seguido por un período de tratamiento de seis ciclos con ACO en combinación con DHEA o placebo. Cada ciclo de tratamiento consistió en 28 días (21 días con la droga activa y siete días de reposo); mientras que la DHEA o el placebo se utilizaron ininterrumpidamente.

Las consultas iniciales y de seguimiento tuvieron lugar antes del comienzo de los ACO durante la fase lútea del ciclo (basal), en los ciclos 3, 6 y 9 durante los días 22 a 28 y a los 7 a 14 días después de la ingesta de la última medicación. En estas visitas se recolectaron muestras de sangre a la mañana, luego de una noche de ayuno.

El criterio principal de valoración fue el cambio en los niveles de TE total entre el ciclo 3 (fin del período de preinclusión) y el ciclo 9 (fin del período de tratamiento). Los criterios secundarios de valoración comprendieron el cambio en diversos parámetros de laboratorio (TE total, albúmina, GLHS, TE libre, ITL, sulfato de DHEA, delta 4 androstenediona [AD], 3 alfa androstanediol glucurónido [ADG] y estradiol durante el uso de ACO solamente (inicio y fin del ciclo 3) y durante el período de tratamiento (entre el ciclo 6 y el 9).

El análisis de los datos se basó en el enfoque de intención de tratar. Los cambios dentro de cada grupo se evaluaron por la prueba de la t pareada y aquellos entre los grupos por la prueba de la t para muestras independientes. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Participaron 99 mujeres, cuyas características basales fueron similares entre los grupos.

Al final del período de preinclusión se encontró una disminución significativa del 62% en la TE total (p < 0.0001), del 86% en la TE libre (p < 0.0001) y del 91% en el ITL (p < 0.0001); mientras que los niveles de GLHS aumentaron significativamente en un 243% (p < 0.0001). El uso de ACO solamente también disminuyó los parámetros secundarios analizados.

En el grupo de DHEA se produjo un incremento significativo en la TE total, la TE libre, el ITL, el sulfato de DHEA, AD, ADG en comparación con el placebo. No hubo diferencias entre los grupos en los niveles de GLHS, la albúmina y el estradiol. Los niveles de TE total se restauraron a los basales en el grupo de DHEA; mientras que permanecieron disminuidos en el grupo placebo. Los niveles de TE libre y el ITL aumentaron significativamente en el grupo de DHEA en comparación con el placebo, aunque permanecieron inferiores con respecto a los basales (53% menos en el caso de la TE libre); mientras que en el grupo placebo se mantuvieron disminuidos. Durante el período de tratamiento, las concentraciones de GLHS se mantuvieron aumentadas, sin diferencias significativas entre los grupos. Los niveles de AD y ADG se restauraron a los valores iniciales en el grupo de DHEA, pero no con el placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los niveles de albúmina y estradiol.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que el suyo es el primer estudio que intentó la normalización de los niveles de TE, reducidos por los ACO, con la administración de DHEA, un precursor oral de la TE. El objetivo final es la elaboración de un nuevo ACO que incluya DHEA.

El uso de ACO solamente se asoció con cambios cualitativos de los andrógenos y de la GLHS, lo cual concuerda con investigaciones previas; mientras que la disminución cuantitativa de la TE total en un 62% y de la TE libre en un 86%, fue más marcada en el presente ensayo con respecto a los publicados previamente. Todas las usuarias de ACO tuvieron una reducción en la TE total y la TE libre. La administración de 50 mg de DHEA por día permitió restaurar los niveles de TE totales a los valores basales; mientras que la recuperación de los niveles de TE libre, la forma biológicamente activa, fue de sólo el 47%. Los investigadores creen que esto se debe al aumento de la unión de TE a la GLHS incrementada sustancialmente por los ACO en un 243%. El progestágeno, DRSP no es capaz de contrarrestar el efecto del EE sobre las concentraciones de GLHS e inclusive puede aumentarlas por sus propiedades antiandrogénicas. Previamente, se demostró que los andrógenos como la DHEA disminuyen los niveles de GLHS, pero en este estudio no se constató un descenso significativo, que podría deberse a las dosis relativamente bajas utilizadas (50 mg). Los precursores androgénicos DHEA sulfato, AD y ADG se restauraron a los valores basales; aunque no se considera como clínicamente relevante dado que estos precursores son inactivos biológicamente. Para poder normalizar los niveles de TE libre completamente cuando se utilizan ACO que contienen DRSP, puede requerirse una dosis más alta de DHEA.

En conclusión de los expertos, los ACO con DRSP y EE disminuyeron significativamente las concentraciones endógenas de andrógenos. La administración concomitante de DHEA a 50 mg por día permitió restaurar completamente los niveles de TE total; mientras que las concentraciones de TE libre, la forma biológicamente activa, se recuperaron solamente en un 47%, debido a que la mayor parte de la TE permanece unida a la GLHS. Cuando se utiliza un ACO que produce un incremento sustancial en los niveles de GLHS, la dosis de 50 mg por día de DHEA puede ser insuficiente para normalizar las concentraciones de TE libre completamente.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología