Efectos Hemodinámicos del Nebivolol

• TITULO : Efectos Hemodinámicos del Nebivolol
• AUTOR : Kamp O, Metra M, Dei Cas L
• TITULO ORIGINAL : Nebivolol: Haemodynamic Effects and Clinical Significance of Combined ß-Blockade and Nitric Oxide Release
• CITA : Drugs 70(1):41-56 2010
• MICRO : El nebivolol, un betabloqueante de tercera generación selectivo contra los receptores beta 1 y con efectos de vasodilatación mediada por óxido nítrico, podría ser superior a otros betabloqueantes y es mejor tolerado. Este compuesto mejora la disfunción endotelial, el flujo coronario y la resistencia periférica, con efectos antioxidantes y antiinflamatorios.

Introducción

En pacientes con enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial [HTA], enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca crónica), los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos representan una estrategia importante de tratamiento, pero recientemente se sugirió que los usados tradicionalmente no serían una alternativa adecuada para tratar la HTA. Los betabloqueantes (BB) de tercera generación, selectivos contra el receptor beta 1 (como el nebivolol), fueron probados en individuos con HTA, insuficiencia cardíaca y disfunción del ventrículo izquierdo (VI), y parecen ser eficaces. El objetivo de la presente revisión fue evaluar los efectos hemodinámicos del nebivolol y los mecanismos de acción que lo diferencian de otros BB y que, además, podrían asociarse con mayores beneficios cardiovasculares.

Mecanismos de acción

Los BB tienen actividad simpaticomimética intrínseca con distintos niveles de selectividad sobre los receptores beta 1 o beta 2 según el fármaco, y algunos tienen propiedades específicas, como la de vasodilatación. La actividad simpaticomimética no se considera una acción deseada, puesto que la estimulación se relaciona con efectos adversos sobre el corazón, pero la selectividad sobre los receptores y la vasodilatación periférica son propiedades importantes de estos fármacos. Los compuestos selectivos para los receptores beta 1 son metoprolol, bisoprolol, atenolol y, especialmente, nebivolol. La densidad de este tipo de receptores es mayor en el corazón, y cuando los compuestos son altamente selectivos se evitan los efectos adversos asociados con el bloqueo de los receptores tipo 2 (presentes sobre todo en el pulmón y el lecho vascular). Los efectos negativos de la estimulación simpática dependen principalmente de los receptores beta 1, mientras que el estímulo de los beta 2 podría ser beneficioso (inhiben la apoptosis y la remodelación del VI y benefician la función del miocardio). La selectividad depende, en parte, de la dosis administrada (disminuye con dosis más altas). Los efectos favorables de algunos compuestos sobre otros (como el carvedilol sobre la función del VI en pacientes con insuficiencia cardíaca, en comparación con el metoprolol) podrían no depender de su selectividad sobre el receptor, sino de otras características de los fármacos administrados, incluyendo acciones antioxidantes y antiproliferativas. Una de las acciones adicionales del carvedilol y el nebivolol, BB de tercera generación, es la vasodilatación periférica concomitante que inducen, secundaria al bloqueo de receptores adrenérgicos alfa 1 (labetalol y carvedilol) o a la estimulación de la liberación de óxido nítrico (NO) (nebivolol). La vasodilatación reduce la resistencia vascular periférica y coronaria y la poscarga sobre el VI, por lo que podría mejorar la HTA, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca, con buena tolerancia para los pacientes.

El nebivolol es un BB altamente selectivo sobre los receptores tipo 1 que parece estimular los receptores beta 3, relacionados tradicionalmente con efectos metabólicos como la lipólisis en los adipocitos y la sensibilidad a la insulina; en el endotelio, estos receptores estimulan la sintasa de NO y favorecen la liberación de este compuesto, que tiene efectos antioxidantes. El NO producido en el endocardio podría favorecer la relajación de los cardiomiocitos (y la distensibilidad del miocardio) por acciones paracrinas, y mejoraría el llenado del VI. El nebivolol parece aumentar la actividad de la fosfolipasa A2, en formas que dependen de la dosis, y estimularía la producción intracelular de monofosfato de adenosina cíclico. Los efectos sobre la sensibilidad a la insulina implican que el nebivolol, a diferencia de otros BB, no empeora el perfil lipídico y glucémico e, incluso, podría mejorar varios de estos parámetros en pacientes con diabetes.

Efectos hemodinámicos del nebivolol

El nebivolol reduce la frecuencia cardíaca en reposo en forma similar a otros BB, pero el efecto sobre la frecuencia máxima durante el ejercicio es menor (por lo que podría tener menos efectos adversos sobre la capacidad de ejercicio). La menor inducción de bradicardia implicaría mejor tolerabilidad al nebivolol, dado que el gasto cardíaco se mantiene relativamente estable. El uso de este fármaco se asocia con reducción de la resistencia vascular periférica y la presión arterial, incluso cuando se administran dosis únicas. La disminución de la presión arterial no se relaciona con menor volumen minuto o gasto cardíaco, y estos incluso aumentan levemente, mientras que cuando se usan otros BB, estos parámetros se reducen (también podría observarse esta complicación cuando las dosis de nebivolol son demasiado altas, por el mayor bloqueo beta). En estudios aleatorizados se constató el efecto vasodilatador del nebivolol en comparación con compuestos como el bisoprolol, y se confirmó que ese efecto depende de la liberación de NO por parte del endotelio. En ensayos experimentales se detectó que este fármaco mejora la dilatación mediada por el flujo y por acetilcolina, a diferencia del atenolol, en pacientes con enfermedad coronaria estable y en sujetos con HTA. No se observaron diferencias entre los grupos en la respuesta al nitroprusiato de sodio, por lo que se sugirió que el nebivolol no actúa sobre vías independientes del endotelio. Los hallazgos fueron similares cuando se analizaron las concentraciones plasmáticas de dimetilarginina asimétrica, un aminoácido natural que inhibe la NO sintasa endotelial: el nebivolol, pero no el atenolol, fue capaz de reducir sus niveles (posiblemente por mayor degradación del compuesto). La liberación de NO por parte del nebivolol podría mejorar la función sexual de los pacientes, puesto que se constató que este fármaco induce este efecto en el cuerpo cavernoso de un modelo murino; asimismo, las tasas de disfunción eréctil son menores en comparación con otros BB. Este fenómeno podría asociarse con mayor adhesión terapéutica.

El bloqueo de los receptores beta 1 y 2 por parte de bloqueantes no selectivos podría provocar mayor estimulación de receptores adrenérgicos alfa 1 por parte de la noradrenalina, lo que genera mayor vasoconstricción. El uso de compuestos selectivos contra los receptores beta 1 podría evitar este tipo de complicaciones; existen pruebas de que el nebivolol mejoraría la reserva de flujo coronario en pacientes con HTA sin enfermedad coronaria y en sujetos con miocardiopatía dilatada idiopática (e incluso en individuos normales). El cambio positivo en esta reserva sería incluso > 8%, valor biológicamente relevante, mientras que el uso de atenolol se asoció con reducción de este parámetro. Es posible que este efecto del nebivolol dependa de la liberación coronaria de NO y de la reducción de la presión de fin de diástole del VI que induce (fenómeno especialmente importante en sujetos con miocardiopatía dilatada). El nebivolol mejora las funciones sistólica y diastólica del VI incluso en el corto plazo (los BB tradicionales suelen ser beneficiosos solo en el largo plazo), y los efectos de la liberación de NO en el corazón serían positivos por mecanismos que dependen o no de la vasculatura. En pacientes con insuficiencia cardíaca, los beneficios sobre la función hemodinámica inducidos por el nebivolol podrían demorar más tiempo, pero a mediano y largo plazo se observa mejoría significativa en la función del VI y en el pronóstico (probablemente secundaria al bloqueo beta, dado que la liberación de NO se relacionaría principalmente con los efectos a corto plazo). Los resultados serían similares en pacientes con disfunción de este ventrículo sin insuficiencia luego de un infarto de miocardio.

Efectos clínicos y conclusiones

En las guías europeas sobre el tratamiento de la HTA se sugiere que los BB serían una buena alternativa inicial, pero se suelen desaconsejar en pacientes con alteraciones metabólicas múltiples (por sus efectos negativos sobre los lípidos y sobre el perfil glucémico). Sin embargo, estas recomendaciones podrían no ser aplicables a fármacos como el carvedilol y el nebivolol, que no afectan negativamente el metabolismo. El efecto de estimulación de la liberación de NO secundario al uso de nebivolol podría, incluso, mejorar la disfunción endotelial, el flujo coronario y la función del VI durante el ejercicio; asimismo, este fármaco parece tener efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Los BB tradicionales se asocian con mayor bradicardia en comparación con el nebivolol, por lo que la administración de los primeros podría estar relacionada con mayor morbimortalidad. El perfil de efectos adversos del nebivolol es, además, superior al de otros BB, puesto que no se asocia con tanta fatiga ni disfunción sexual (los informes de estos eventos son similares a los de los grupos expuestos a placebo). El nebivolol parece ser eficaz para tratar la insuficiencia cardíaca, con fracción de eyección conservada o reducida, dado que se asoció con significativamente menor morbimortalidad que el placebo, en forma independiente de la fracción de eyección y el antecedente de infarto de miocardio o diabetes, pero con mayor efecto en pacientes < 75 años.

Los autores concluyen que el nebivolol, un BB de tercera generación selectivo contra los receptores beta 1 y con efectos de vasodilatación mediada por NO, podría ser superior a otros BB y, a la vez, es mejor tolerado. Este compuesto mejora la disfunción endotelial, el flujo coronario y la resistencia periférica, con efectos antioxidantes y antiinflamatorios.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología