Efectos Hemostáticos del Anticonceptivo Oral Combinado con Nomegestrol Acetato y 17-beta Estradiol

• AUTOR : Gaussem P, Alhenc-Gelas M, Scarabin P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Haemostatic Effects of a New Combined Oral Contraceptive, Nomegestrol Acetate/17Beta-Estradiol, Compared With Those of Levonorgestrel/Ethinyl Estradiol: A Double-Blind, Randomised Study
• CITA : Thrombosis and Haemostasis 105(3): 560-567, Mar 2011
• MICRO : El anticonceptivo combinado oral con nomegestrol acetato y 17-beta estradiol tuvo menos efectos adversos sobre la coagulación y la fibrinolisis que aquel con levonorgestrel y etinilestradiol.

Introducción

Los anticonceptivos combinados orales (ACO) que contienen un progestágeno con etinilestradiol (EE) sintético se asociaron con un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV); pero el riesgo no es el mismo para todas las combinaciones debido a las diferencias en el tipo de progestágeno y en la dosis del componente estrogénico. Los ACO de emergencia que contienen un progestágeno potente con 17-beta estradiol (E2) parecen ofrecer resultados clínicos a largo plazo favorables en comparación con los que incluyen EE.

Los mecanismos de los ACO que aumentan el riesgo de TEV no se dilucidaron completamente, pero probablemente estén relacionados con los efectos sobre la coagulación y la fibrinólisis. Los ACO también pueden alterar la función plaquetaria, pero estos datos provienen de estudios de observación y de tipo abierto.

El ACO monofásico nuevo que combina 2.5 mg de nomegestrol acetato (NOMAC) con 1.5 mg de E2 se administra en un régimen de 24 días. El NOMAC es un derivado altamente selectivo de la 19-norprogesterona que tiene actividad antigonadotrófica. Cuando se administra solo en mujeres en edad fértil, el NOMAC a 5 mg/día suprime la ovulación y disminuye la secreción ovárica de E2. Según los autores, los efectos hemostáticos del NOMAC solo se evaluaron en mujeres premenopáusicas; mientras que los de la combinación de NOMAC con E2 se evaluaron en mujeres posmenopáusicas.

El objetivo de este ensayo en fase II, aleatorizado fue evaluar los efectos del ACO combinado NOMAC (2.5 mg)/E2 (1.5 mg) en comparación con el ACO de segunda generación que contiene levonorgestrel (LNG) (100 µg)/EE (20 µg) sobre los marcadores de la coagulación, fibrinólisis y agregación plaquetaria en un período de tres meses. Para la comparación se seleccionó el progestágeno LNG debido a que los ACO que lo contienen se asociaron con un riesgo inferior de TVE con respecto a los de tercera generación; mientras que la disminución en la dosis de EE también reduce los efectos adversos hemostáticos.

Materiales y métodos

El diseño del estudio fue de fase IIa, aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos y se realizó entre agosto de 2003 y septiembre de 2004 en un único centro en Francia. La duración del ensayo fue suficiente para evaluar cinco ciclos: un ciclo ovulatorio pretratamiento, tres ciclos consecutivos de tratamiento y un ciclo postratamiento. Participaron mujeres sanas, no embarazadas, en edad fértil (18-38 años), fumadoras de 10 cigarrillos o menos por día, 14 unidades o menos de alcohol por semana, con un índice de masa corporal (IMC) de 17 a 30 kg/m2, un útero intacto y una citología cervical normal. El uso de anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o implantes anticonceptivos se interrumpió por lo menos dos meses antes de la investigación y todas acordaron el uso de preservativos durante las relaciones sexuales.

Las participantes se dividieron al azar a uno de los dos grupos terapéuticos: 2.5 mg NOMAC/1.5 mg E2 por 24 días, con un intervalo de cuatro días con placebo por ciclo o 100 µg LNG/20 µg EE por 21 días, con un intervalo de siete días con placebo por ciclo. Las cápsulas se tomaron una vez por día antes de dormir y fueron idénticas en apariencia para mantener el enmascaramiento. El tratamiento comenzó los días 1, 2 o 3 del sangrado menstrual y continuó por tres ciclos consecutivos. Las visitas de seguimiento se establecieron a intervalos programados. La visita inicial fue el día 2 del ciclo 1 y la final el día 19 del ciclo 3. Se extrajeron muestras de sangre luego de una noche de ayuno el día 2 del ciclo pretratamiento, el día 2 del ciclo de tratamiento 1 (antes de comenzar la terapia) y el día 19 del ciclo 3.

El criterio principal de valoración fue el cambio en los niveles de los fragmentos 1+2 de protrombina entre el inicio y el final de la terapia (ciclo 3). El fragmento de protrombina 1+2 se seleccionó como el criterio principal de valoración debido a que es un marcador de recambio de trombina y puede ser un marcador indirecto del riesgo de TEV. Otras variables de eficacia evaluadas fueron diversos factores procoagulantes, inhibidores de la coagulación, los marcadores de fibrinólisis y la agregación plaquetaria. Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios entre el inicio y el final del tratamiento (ciclo 3).

Las mujeres completaron un diario para registrar los patrones de sangrado. Se recabó información sobre los eventos adversos surgidos con el tratamiento, los resultados anormales en el examen físico o en los exámenes ginecológicos, los cambios en los signos vitales y en los parámetros de laboratorio.

La tolerabilidad se determinó en todas las participantes que recibieron por lo menos una dosis de la droga en estudio. Los criterios de valoración de eficacia (parámetros hemostáticos) se evaluaron en la población por intención de tratar. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas y se consideró significativo un valor de p < 0.05. La prueba de Wilcoxon se utilizó para comparar los cambios en los parámetros hemostáticos entre el inicio y el final en los grupos terapéuticos. El análisis de varianza de una vía (ANOVA) se empleó para comparar la duración del sangrado y las pruebas de Chi cuadrado o exacta de Fisher para comparar el número de mujeres con sangrado vaginal. Las pruebas de correlación lineal post hoc se utilizaron para identificar las correlaciones entre los fragmentos 1+2 de protrombina y algunos de los factores procoagulantes y de los inhibidores de la coagulación.

Resultados

Se aleatorizaron 90 mujeres, 45 en cada grupo de tratamiento y todas completaron la investigación.

Las características demográficas, ginecológicas y obstétricas fueron similares en las participantes de ambos grupos. De las 90 mujeres incorporadas en el estudio, 36 (40%) habían tenido un embarazo previo. Los niveles de los marcadores indirectos de coagulación, fibrinólisis y agregación plaquetaria fueron similares en ambos grupos al inicio.

La media de los cambios en los niveles de los fragmentos 1+2 de protrombina entre el inicio (día 2 del ciclo 1) y el final del tratamiento (día 19 del ciclo 3) fueron significativamente inferiores con el ACO con NOMAC/E2 que con LNG/EE (-0.02 contra +0.08 nM, p < 0.01); mientras que aumentaron con el tratamiento con LNG/EE. Otras diferencias significativas entre NOMAC/E2 y LNG/EE fueron los promedios de los cambios en los factores procoagulantes, como la razón normalizada de la resistencia a la proteína C activada (+0.20 contra +0.46, p < 0.01), en los inhibidores de la coagulación tales como la antitrombina (+0.3% contra -4.4%, p < 0.00l), y en las variables de fibrinólisis como el dímero D (-53 contra +43 ng/ml, p < 0.00l), el plasminógeno (+6% contra +30%, p < 0.000l) y en el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) (-3.1 contra -8 ng/ml, p < 0.00l). No hubo diferencias significativas entre los grupos en los efectos de los ACO sobre la agregación plaquetaria al final del tratamiento.

El análisis post hoc no mostró una correlación entre la resistencia a la proteína C activada y los fragmentos 1+2 de protrombina, los niveles de factor II o factor VIII en ambos grupos de tratamiento entre el inicio y el final. Se observó una correlación negativa en el cambio entre el inicio y el final en la resistencia a la proteína C activada y el inhibidor de la vía del factor tisular que fue más sustancial en el grupo de LNG/EE comparado con el de NOMAC/E2.

La media de la duración total del sangrado vaginal fue significativamente más corta con el ACO con NOMAC/E2 en comparación con aquel con LNG/EE. Tanto la media del sangrado intermenstrual como del sangrado de supresión hormonal en todos los ciclos fue significativamente más corta en el grupo de NOMAC/E2 con respecto al de LNG/EE.

Tanto los ACO con LNG/EE como con NOMAC/E2 fueron generalmente bien tolerados, sin efectos adversos graves y sin abandonos debido a las reacciones adversas. El 76% de las participantes presentaron por lo menos un efecto adverso surgido durante el tratamiento (33 mujeres en el grupo de LNG/EE y 35 en el grupo de NOMAC/E2) y en el 33% se lo consideró como relacionado con el tratamiento (15 mujeres en cada grupo). Las reacciones adversas más frecuentemente informadas como relacionadas con la terapia fueron las cefaleas, la dismenorrea y el acné. No hubo alteraciones en los parámetros de laboratorio o en los signos vitales.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio detectaron diferencias significativas entre el ACO con NOMAC/E2 y aquel con LNG/EE en sus efectos sobre diversos marcadores de coagulación y fibrinólisis luego de tres meses de tratamiento. El ACO con LNG/EE produjo aumentos en diversos marcadores procoagulantes (fragmentos 1+2 de protrombina, la razón normatizada de la resistencia a la proteína C activada) y el recambio de fibrina (dímero D, plasminógeno) y una disminución en algunos marcadores anticoagulantes como la antitrombina y en el PAI-1.

Los efectos hemostáticos con el ACO con NOMAC/E2 observados en esta investigación fueron similares a los encontrados en un estudio a doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de tres meses de duración, sobre los factores de riesgo cardiovascular en mujeres posmenopáusicas. El impacto relativamente bajo del ACO con NOMAC/E2 en comparación con aquel con LNG/EE sobre los parámetros hemostásicos puede explicarse por la menor potencia del E2 en comparación con el EE. La ausencia de efectos del ACO con LNG/EE sobre la agregación plaquetaria informada en los ensayos de observación no aleatorizados se confirmó en este estudio a doble ciego. El ACO con NOMAC/E2 tampoco tuvo efectos sobre la agregación plaquetaria.

El ACO con NOMAC/E2 en un régimen de 24 días se asoció con una duración más corta del sangrado por supresión hormonal y el sangrado intermenstrual con respecto al régimen de 21 días con LNG/EE. La seguridad y la tolerabilidad de ambos ACO fueron similares.

En conclusión de los investigadores, el ACO con NOMAC/E2 tuvo menos efectos adversos sobre la coagulación y la fibrinólisis que aquel con LNG/EE. Estos datos indican que el ACO con NOMAC/E2 tiene un perfil de riesgo de TEV más favorable que el que contiene LNG/EE, pero es necesaria la realización de nuevas investigaciones.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología