Efectos Neuroprotectores del Fingolimod en la Esclerosis Múltiple

• TITULO : Efectos Neuroprotectores del Fingolimod en la Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Hunter S, Bowen J, Reder A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Direct Effects of Fingolimod in the Central Nervous System: Implications for Relapsing Multiple Sclerosis
• CITA : CNS Drugs 30(2): 135-147, Feb 2016
• MICRO : El fingolimod reduce la progresión de la esclerosis múltiple al disminuir la infiltración de los linfocitos T de producción reciente inactivos o en reposo (vírgenes o naive) y las células T de memoria en el sistema nervioso central y promueve en éste, la supervivencia y la función neuronal, la proliferación de precursores neurales y de oligodendrocitos, la remielinización y la inhibición del estado pro-inflamatorio de los astrocitos y la astrogliosis.

Introducción

La terapia modificadora de la enfermedad en la esclerosis múltiple (EM) busca contrarrestar la reacción autoinmune en el organismo, desencadenada por los linfocitos T periféricos que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y provocan múltiples alteraciones que afectan la integridad del sistema nervioso. En la terapia de primera línea se utiliza fingolimod que, de acuerdo con estudios realizados en pacientes con EM recurrente, reduce la movilización de los linfocitos T de memoria y linfocitos T de producción reciente inactivos o en reposo(vírgenes o naive) desde los ganglios linfáticos al sistema nervioso central (SNC). Como el fingolimod es un análogo estructural de la esfingosina, puede modular la vía de señalización mediada por el receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) acoplado a la proteína G, que está involucrada en procesos de proliferación, supervivencia, comunicación y migración celular. Este fármaco también promueve un efecto neuroprotector en supervivencia celular, ya sea mediante la activación de señales inducidas por neurotrofinas o la inhibición de los efectos lesivos de los mediadores proinflamatorios en el SNC. Por acción de las citoquinas inflamatorias y como consecuencia de la desmielinización por acción de esfingomielinasas y ceramidasas se generan esfingolípidos (ceramidas y esfingosinas). En el proceso de desmielinización inflamatoria se incrementan los niveles y la circulación de los esfingolípidos en el SNC y el sistema nervioso periférico.

La patología de la EM se caracteriza por la presencia de lesiones focales en la sustancia blanca, que deriva en la pérdida de tejido nervioso, la formación de agujeros negros observados en la resonancia magnética y lesiones focales en la sustancia gris, cuya ubicación puede ser inferida por el grado de discapacidad experimentada. Asimismo, en la sustancia gris se producen lesiones difusas, resultantes de espacios con pérdida de neuronas y axones y desmielinización irreversible. Las lesiones difusas pueden encontrarse en áreas de la sustancia blanca de apariencia normal. La pérdida de tejido nervioso se traduce en la disminución del volumen y en atrofia cerebral, evento que sucede en etapas tempranas de la enfermedad, dado que la progresión del daño depende del tipo de EM. No obstante, en los estadios iniciales de esta afección se activan múltiples mecanismos que promueven la mielinización y la plasticidad neuronal, de manera de reemplazar funcionalmente a las áreas comprometidas. La agudización del daño supera a la capacidad de los mecanismos compensatorios para contrarrestarlo, lo que determina, de forma irreversible, la pérdida de tejido nervioso y la discapacidad, dado que la reducción del volumen de la médula espinal se correlaciona con la discapacidad clínica.

El objetivo de la presente revisión fue determinar los efectos que produce el fingolimod en el SNC respecto del control del daño provocado por las reacciones autoinmunes y el mantenimiento y la inducción de los mecanismos de reparación.

Mecanismos de reparación en la EM

Los linfocitos T autorreactivos son activados por la microglía en el SNC y, a su vez, estos linfocitos secretan citoquinas, quimioquinas y moléculas de adherencia que promueven el incremento en el número de monocitos, macrófagos y células B en este sistema al aumentar la permeabilidad de la BHE. Estos eventos conducen a la reacción autoinmune, la desmielinización de los axones y la neurodegeneración. No obstante, en el sitio de la lesión, los macrófagos pueden inducir la proliferación de los precursores de oligodendrocitos (OPC[oligodendrocyte precursor cells]); en la remielinización, el oligodendrocito maduro forma láminas de mielina compacta, con una estructura más fina y clara que la presente en áreas no afectadas. La astrogliosis y la formación de cicatrices gliales restringe el sitio de la lesión e induce un aumento en la vascularización del tejido nervioso circundante y, por ende, favorece a su nutrición, metabolismo y apoyo neurotrófico. El crecimiento está regulado por factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF [brain-derived neurotrophic factor]), cuya secreción está inducida por los astrocitos en respuesta a la desmielinización, lo que permite evitar la muerte neuronal y la pérdida de la función provocada por el daño axonal. Sin embargo, al entrar en un proceso crónico de desmielinización, las lesiones sobrepasan los mecanismos reparadores. En este sentido, el proceso de mielinización en el sitio de la lesión se ve reducido por la acción de las citoquinas inflamatorias, como la interleuquina (IL) 2 y el factor transformador de crecimiento beta, que inhiben la diferenciación de los OPC en oligodendrocitos. Este proceso también se ve afectado por el agotamiento de las reservas de OPC, principalmente en áreas de remielinización, y la acción inhibitoria del crecimiento axonal ejercida por semaforinas y proteoglicanos de condroitín sulfato producidos por las células de la cicatriz glial.

Efecto del fingolimod en la patogénesis de la enfermedad

El mecanismo de acción del fingolimod consiste en reducir la migración de los linfocitos T naïve que expresan en su membrana el receptor de quimioquinas CCR7 y células T de memoria, desde los ganglios linfáticos a la sangre periférica. La migración depende de la cascada de señalización mediada por el receptor S1P1, que interacciona con el fármaco, es endocitado y no está disponible para mediar los estímulos migratorios. De esta forma, por efecto del fingolimod, la proporción de este tipo de linfocitos disminuye en la sangre periférica y, por ende, se reduce el flujo de estos leucocitos a través de la BHE. Este fármaco también reduce el número de linfocitos B de memoria y aumenta la proporción de células B naïve en la sangre periférica. El fingolimod induce un mayor número de células B reguladoras que secretan la IL-10 en la sangre periférica, promueve la migración de dichas células al cerebro (mantiene la proporción de estos linfocitos en el líquido cefalorraquídeo [LCR]) y la reducción de los linfocitos B de memoria y naïve en el LCR. De esta forma, en la EM, el fingolimod favorece el accionar de las células regulatorias del sistema inmunitario, que despliegan una función de protección debido al control que ejercen sobre las reacciones autoinmunes. También por efecto del fingolimod, las células asesinas naturales son retenidas en los ganglios linfáticos.

Este fármaco no solo controla la patogénesis de la enfermedad mediante su accionar sobre los linfocitos de la sangre periférica, sino que atraviesa la BHE y se acumula en la sustancia blanca del SNC. Su naturaleza lipofílica le permite interaccionar con las células del SNC (que expresan la enzima esfingosina quinasa tipo 2), donde se produce la conversión del fármaco a fingolimod fosfato, no lipofílico, que es la molécula activa. Esta molécula interacciona con los diferentes subtipos de receptores S1P (1, 3 y 5), que se expresan en los distintos tipos celulares del tejido nervioso. En estudios previos se determinó que estos receptores están involucrados en diferentes procesos celulares, como el crecimiento, la supervivencia y el funcionamiento neuronal, el desarrollo de neuritas y el aumento de la excitabilidad mediado por el factor de crecimiento nervioso. Si bien los niveles altos de S1P en el sitio de la lesión inducen la migración de las células madre y los progenitores neurales a estos sitios, también promueven la activación y la proliferación de los astrocitos, responsables de la astrogliosis, característica en la EM. En este sentido, se ha postulado que la alteración de la vía de señalización mediada por S1P en esta afección es el mecanismo subyacente en la EM. También se observó que los niveles de S1P en el LCR son significativamente mayores en pacientes con EM respecto de los controles. Asimismo, en el sitio de la lesión, la expresión de S1P1, S1P3 y S1P5 está alterada, en los astrocitos, en particular el primero, lo cual parece relacionar directamente este subtipo de receptor con la patogénesis de la enfermedad. En este contexto, el fingolimod, mediante su acción antagónica sobre los receptores S1P1 en los astrocitos reactivos, lograría disminuir la secreción de quimioquinas proinflamatorias como la MCP-1 (monocyte chemoattractant protein), señal necesaria para la migración de los monocitos desde la sangre periférica al cerebro.

El fingolimod induce la disminución en la producción de lípidos proinflamatorios, como la ceramida, en los astrocitos reactivos y, por ende, normaliza el funcionamiento de la BHE, que por efecto de estos lípidos permite el paso de las células inmunes como los monocitos. Asimismo, la activación de los astrocitos es reducida por dicho fármaco, ya que disminuye el número de linfocitos T ayudantes 17 (Th17) que secretan la IL-17, que induce esta activación. Las acciones antes mencionadas se traducen en la disminución del estado proinflamatorio del astrocito y, por ende, de la astrogliosis. En este sentido, los efectos del fingolimod en la normalización de la función neuronal, la viabilidad de estas células (confiere protección ante mecanismos excitotóxicos de muerte celular) y la proliferación de las células madre neurales parecen estar estrechamente asociados con el efecto inhibidor directo que ejerce este fármaco, mediado por receptores S1P1, sobre los astrocitos reactivos inductores de la desmielinización. El fingolimod también ejerce un efecto inhibitorio sobre la activación de la microglía, de manera que estas células disminuyen la producción de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa, la IL-1beta y la IL-6. No obstante, este fármaco promueve los efectos neuroprotectores de la microglía, como la producción del BDNF y el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF [glial cell-derived neurotrophic factor]).

El fingolimod también puede promover en forma directa mecanismos de reparación, como la remielinización primaria mediada por el receptor S1P5. En estudios previos realizados en cultivos organotípicos de cerebelo, de neuronas del ganglio de la raíz dorsal de ratas y de oligodendrocitos humanos se observó que la aplicación de dosis fisiológicas de fingolimod aumentó la supervivencia y la diferenciación de los OPC, la extensión de los procesos de los OPC (participa la vía de señalización de ERK1/2) y de los oligodendrocitos maduros, y la capacidad de los OPC para revestir con mielina a los axones (activación de la cascada de señalización mediada por S1P1 y S1P5).

Utilización del fingolimod en la terapia de la EM

Como afecta la dinámica de la respuesta inmune, la administración de fingolimod debe evaluarse en cada paciente en particular. Deben considerarse los cambios en las diferentes poblaciones de linfocitos y desestimar la presencia de infecciones graves; principalmente, en pacientes de la tercera edad o que utilizan inmunosupresores. Cuando se establece un reemplazo en la terapia modificadora de la enfermedad debe evaluarse el mecanismo de acción y la duración del efecto del fingolimod, para evitar efectos aditivos con otros fármacos.

El reemplazo del tratamiento con natalizumab por el de fingolimod se realiza en intervalos de 4 a 8 semanas, de manera de evitar un control ineficaz de la EM que resulte en mayor progresión de la enfermedad y, de esta forma, evaluar el intervalo adecuado para lograr la eliminación completa del natalizumab del organismo.

Conclusión

El fingolimod, mediante su interacción con los receptores S1P1, reduce la progresión de la enfermedad mediante el control que ejerce a nivel periférico en los linfocitos T naïve y las células T de memoria, al disminuir la circulación periférica de estas células y, por ende, su infiltración en el SNC. Por su naturaleza lipofílica, este fármaco se acumula en la mielina del SNC, y en su forma activa y mediante su unión a receptores S1P1 y S1P5, promueve la supervivencia y la función neuronal (induce la producción del BDNF y el GDNF), la proliferación de precursores neurales y de oligodendrocitos, la remielinización y la inhibición del estado proinflamatorio de los astrocitos y, por ende, la astrogliosis.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología