Efectos Neuroprotectores del Valproato de Sodio

• TITULO : Efectos Neuroprotectores del Valproato de Sodio
• AUTOR : Nalivaeva N, Belyaev N, Turner A
• TITULO ORIGINAL : Sodium Valproate: An Old Drug With New Roles
• CITA : Trends in Pharmacological Sciences 30(10):509-514, Oct 2009
• MICRO : El valproato de sodio es un anticonvulsivo con muy buen perfil de tolerabilidad que se utiliza desde hace más de 40 años. Recientemente, sin embargo, se descubrió su acción como inhibidor de histonas desacetilasas, mecanismo por medio del cual podría ser útil para el tratamiento de ciertas enfermedades neurodegenerativas.

Introducción

Las propiedades anticonvulsivas del valproato de identificaron en 1963 y el fármaco se introdujo rápidamente para su uso clínico en Francia a fines de la década del sesenta, en el Reino Unido en 1972, y en los Estados Unidos, en 1978. A diferencia de otros anticonvulsivos, el valproato de sodio es eficaz para el tratamiento de las convulsiones parciales y generalizadas, actúa como un estabilizador del estado de ánimo y es útil para la migraña. En comparación con otros fármacos antiepilépticos, prácticamente carece de efectos adversos. Además, representa el anticonvulsivo de primera línea para el tratamiento de las epilepsias en la niñez.

Los mecanismos de acción del valproato siguen siendo tema de investigación. El fármaco atenúa la hiperexcitabilidad neuronal al potenciar la neurotransmisión inhibitoria, posiblemente por sus efectos sobre el metabolismo del ácido gamma aminobutírico (GABA). De hecho, el valproato se asocia con aumento de los niveles cerebrales de GABA, como consecuencia de la inhibición de la GABA aminotransferasa y los efectos sobre otras enzimas que influyen en el sistema GABAérgico. Asimismo, los estudios recientes revelaron que el valproato actúa sobre los canales de sodio regulados por voltaje y que modula los efectos mediados por los receptores NMDA, con lo cual se potenciaría la inhibición neuronal y la actividad antiepiléptica.

No obstante, cada vez se dispone de más indicios que indican que el valproato ejerce múltiples acciones que podrían ser beneficiosas para el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades neurológicas, como la esquizofrenia y los trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, el valproato es un inhibidor de las histonas desacetilasas (HDAC [histone deacetylase]), con lo cual modifica la estructura de la cromatina y la expresión de los genes. Es posible que los efectos antiepilépticos crónicos del valproato obedezcan, al menos en parte, a la regulación de la glutamato descarboxilasa mediada por HDAC. Además, el valproato ejerce efectos sobre la proteína precursora de amiloide (amyloid precursor protein [APP]) y el metabolismo del amiloide. En este contexto, es probable que la creación de inhibidores de HDAC más selectivos represente una nueva forma de tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas.

Inhibidores de HDAC y remodelado de la cromatina

El remodelado de la cromatina es un factor esencial para la expresión de los genes; las principales modificaciones epigenéticas de la cromatina tienen que ver con la acetilación y metilación de histonas, ambas involucradas en la fisiopatogenia de diversos trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. La acetilación reversible de los residuos de lisina en las histonas, por acción de las histonas acetiltransferasas, es un paso decisivo en la regulación de la expresión genética.

Las HDAC ejercen múltiples funciones; en los mamíferos existen 18 subtipos, agrupados en cuatro clases (I, IIa/b, III y IV). Las HDAC de clase III se denominan sirtuínas, son dependientes del NAD+ y participarían en la resistencia al estrés y como mediadores de la longevidad. Las otras enzimas dependen del cinc; el valproato es principalmente un inhibidor de las HDAC de clase I, constitutivamente localizadas en el núcleo.

Los cambios epigenéticos en la expresión genética participan en el crecimiento tumoral; la inhibición de las HDAC puede motivar la nueva expresión de genes proapoptóticos e inhibir el ciclo celular y la división celular. En 2006, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA) aprobó el inhibidor de HDAC vorinostat (ácido hidroxámico suberoilanilida) para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. Desde ese entonces, otros inhibidores de HDAC están siendo investigados en diversos estudios en fase II y III para ciertos cánceres, como agentes antiinfecciosos y para el tratamiento de las beta-hemoglobinopatías. Recientemente se demostró que la terapia combinada con valproato es eficaz en el carcinoma de tiroides.

Metabolismo de la APP y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la acumulación extracelular de placas de amiloide, formadas sobre todo por el péptido beta-amiloide (betaA) y el depósito intracelular de redes neurofibrilares de proteínas tau hiperfosforiladas. El betaA es un péptido de 40 a 42 aminoácidos que se forma por la proteólisis sucesiva del APP transmembrana, por acción de las secretasas beta y gamma. Asimismo, la APP puede ser metabolizada por alfa-secretasas (metaloproteinasas) sin producir amiloide. Aunque originalmente se supuso que la acumulación de betaA era un proceso irreversible, la información más reciente sugiere que el betaA probablemente ejerza una función fisiológica reguladora; de hecho, la concentración en estado de equilibrio está estrictamente controlada por mecanismos perivasculares y fragmentación proteolítica.

Los primeros estudios analizaron esencialmente la hipótesis de la cascada amiloide, en cuyo contexto la inhibición de la formación de betaA representa un blanco terapéutico primario para prevenir la EA, en su forma familiar y grave. Sin embargo, los trabajos más recientes hicieron hincapié en las formas de EA de inicio tardío, en las cuales la depuración anómala de betaA ejercería un papel fisiopatogénico decisivo. El procesamiento de la APP por acción de las beta y gamma secretasas da lugar a la formación de betaA y del APP IntraCelullar Domain (AICD), un activador transcripcional que regula la expresión de un pequeño grupo de genes neuronales, como por ejemplo, el de la enzima de degradación del amiloide, neprilisina (NEP), una cinc-metalopeptidasa que también inactiva neuropéptidos sinápticos, como encefalinas y taquiquininas, además del betaA. El gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de la proteína supresora de tumores, p53, son algunos de los otros genes regulados por el AICD e involucrados en la neurodegeneración. Por lo tanto, la regulación de la NEP por el AICD representa un interesante mecanismo de control de los niveles de βbetaA. Los inhibidores de HDAC, como el valproato o la tricostatina A, aumentan la transcripciσn del gen NEP. En un estudio con un modelo murino transgénico, el tratamiento durante un mes con valproato inhibió la formación de placas neuríticas de betaA; el efecto estuvo mediado, en parte, por la inhibición indirecta de la vía de la gamma secretasa que participa en la formación de betaA. El resultado final fue el descenso pronunciado de los niveles de betaA; la información en conjunto sugiere, entonces, que el valproato podría ser una nueva opción terapéutica en la EA.

Inhibidores de las HDAC, metabolismo del amiloide, aprendizaje y memoria

Las alteraciones en la estructura de la cromatina podrían explicar los cambios en la expresión genética que ocurren durante el envejecimiento y la neurodegeneración. En un modelo murino transgénico, el remodelado de la cromatina, especialmente en asociación con la mayor acetilación y metilación de histonas H3 y H4, permite la recuperación del aprendizaje y la memoria. Asimismo, la inyección de inhibidores de HDAC se asocia con un aumento de la capacidad de aprendizaje en ratones sin mutaciones genéticas, y con reversión de los déficits del aprendizaje en ratones transgénicos con pérdida sináptica. El inhibidor de HDAC fenilbutirato revirtió los trastornos del aprendizaje espacial y la memoria en un modelo murino de EA, de modo que este fármaco podría ser de cierta utilidad en la EA. El valproato redujo la cantidad de placas de amiloide en el cerebro de ratones y mejoró los trastornos de la memoria y la conducta. La información en conjunto sugiere que este fármaco reduce la formación de betaA y aumenta su depuración; las consecuencias clínicas de estos efectos, sin embargo, todavía no se conocen.

Valproato y otros trastornos neurodegenerativos

Es razonable suponer que, por los efectos proapoptóticos, los inhibidores de HDAC no serían eficaces en los trastornos neurodegenerativos; incluso, podrían agravarlos. De hecho, las drogas antineoplásicas no son apropiadas para evitar la muerte de las neuronas. No obstante, los hallazgos en conjunto sugieren que algunos de estos agentes, incluido el valproato, podrían ser beneficiosos en otras entidades neurológicas.

En la enfermedad de Huntington, la proteína mutada huntingtina se asocia con anormalidades en la regulación de la transcripción; un inhibidor de HDAC fue eficaz en un modelo murino de esta enfermedad. La ataxia de Friedreich es otro trastorno neurodegenerativo asociado con el silenciamiento del gen de la frataxina y con la reducción de la acetilación de histonas, anormalidades que pueden revertirse en presencia de inhibidores de HDAC. En un modelo murino, estos agentes indujeron la normalización de los niveles de frataxina.

El papel neuroprotector de los inhibidores de HDAC en las enfermedades neurodegenerativas se observaría principalmente en aquellas situaciones en las cuales participan el estrés oxidativo, los mecanismos inflamatorios y la apoptosis neuronal. El valproato y otros inhibidores de HDAC atenúan la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por lipopolisacáridos, en parte como consecuencia de la inducción de la apoptosis de las células activadas de la microglía, un fenómeno que sugiere su posible utilidad en la enfermedad de Parkinson. Asimismo, el valproato y otros inhibidores de HDAC confieren protección a las neuronas dopaminérgicas al inducir la transcripción de factores neurotróficos de los astrocitos.

El posible papel de los inhibidores de HDAC en los trastornos desmielinizantes es más discutido. Se ha visto que los niveles elevados de histonas acetiladas impiden el proceso de reparación de la mielina. Incluso así, en algunos estudios se comprobaron efectos beneficiosos de los inhibidores de HDAC en modelos murinos de esclerosis múltiple y encefalomielitis alérgica experimental. Los inhibidores de HDAC también podrían ser útiles en las enfermedades de las neuronas motoras, como la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia muscular medular. En el accidente cerebrovascular, el único tratamiento disponible consiste en la administración de activador tisular del plasminógeno; sin embargo, en modelos de isquemia, los inhibidores de HDAC han sido eficaces.

Perspectivas futuras

La información disponible hasta ahora sugiere que el valproato, como inhibidor de HDAC y otros mecanismos, podría ser útil para el tratamiento de la EA. Las acciones diversas de este fármaco sobre los neurotransmisores, los receptores, los canales iónicos y el remodelado de la cromatina, complica la interpretación de los hallazgos observados en los estudios. Además, los inhibidores inespecíficos de HDAC, como el valproato, pueden modificar alrededor del 2% de los genes, de manera que pueden asociarse con efectos favorables y deletéreos. Es posible que la creación de inhibidores de HDAC selectivos para subclases e isoformas particulares de desacetilasas sea particularmente útil para el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas. La ventaja principal del valproato se vincula con la amplia experiencia en su uso y su perfil favorable de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología - Psiquiatría