Efectos Pleiotrópicos de los Factores de Coagulación

• AUTOR : Spronk H, de Jong A, Ten Cate H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pleiotropic Effects of Factor Xa and Thrombin: What to Expect From Novel Anticoagulants
• CITA : Cardiovascular Research 101(3): 344-351, Mar 2014
• MICRO : Los efectos celulares del factor Xa y la trombina contribuyen a la fisiopatogenia de varias enfermedades, entre ellas, la aterosclerosis. En este contexto, ambas moléculas son potenciales objetivos para la anticoagulación.

Introducción

En algunos individuos, es necesaria la administración de fármacos anticoagulantes para asegurar un flujo sanguíneo adecuado. La coagulación presenta dos vías, la extrínseca y la intrínseca, que convergen a nivel del factor Xa, enzima que convierte a la protrombina en trombina. A su vez, esta última cataliza la formación de fibrina con el consecuente crecimiento y estabilización del trombo. Los inhibidores del factor Xa (apixabán y rivaroxabán) y la trombina (dabigatrán) son anticoagulantes útiles, pero también presentan un perfil potencialmente beneficioso en otro tipo de aplicaciones, ya que el agonismo de receptores activados por proteasas (RAP) por parte de dichos componentes de la cascada de la coagulación se asocia con una gran cantidad de efectos que intervienen para la formación de placas ateroscleróticas.

La siguiente revisión resalta las funciones no hemostáticas del factor Xa y la trombina, y explica su papel en la modulación de procesos como la aterosclerosis y la fibrilación auricular (FA). Además, analiza la información de ensayos preclínicos sobre los efectos de la inhibición directa de estas proteasas por fuera de la coagulación y sus implicancias fisiopatogénicas y clínicas.

Funciones no hemostáticas del factor Xa y la trombina

Las interacciones entre las vías inflamatorias y la cascada de la coagulación están extensamente documentadas. Sus principales sitios de contacto son el endotelio vascular, las plaquetas, las citoquinas proinflamatorias, las quimioquinas y varias serinoproteasas, y dependen de la estimulación de RAP. Esta familia de receptores presenta cuatro miembros (RAP 1 a RAP 4), de los cuales los RAP1 y RAP 2 son los principales contribuyentes a los efectos del factor Xa y la trombina. Algunos estudios en animales sugieren que estas proteasas tienen efectos sobre el desarrollo que no dependen de su actividad sobre la coagulación, presumiblemente mediante RAP1 y RAP2. Además, dichas enzimas procoagulantes están involucradas en procesos tan diversos y complejos, como la remodelación tisular, la proliferación de células musculares lisas (CML), la fibrosis, la inducción de citoquinas proinflamatorias, la expresión de moléculas de adhesión y factores de crecimiento y la activación de leucocitos. Con este panorama, es lógico inferir que la activación cruzada entre la coagulación y la inflamación puede jugar un papel interesante en situaciones patológicas como la aterosclerosis.

Fisiopatología de la pared vascular y aterosclerosis

La aterosclerosis es una patología vascular inflamatoria crónica responsable de, por ejemplo, las coronariopatías, los ictus y las enfermedades vasculares periféricas. En lesiones ateroscleróticas tempranas, la actividad de ciertos factores de la coagulación (Xa, XIIa y factor tisular) se encuentra aumentada con respecto a sitios de estenosis en fase tardía, lo que sugiere una mediación de la cascada de la coagulación en el desarrollo inicial de las placas más allá de la formación de trombos. Por ejemplo, la actividad de los RAP y la expresión de factor tisular en células endoteliales y CML son estimuladas por el factor Xa. Por otro lado, dicha proteasa también lleva a la formación de trombina, que a su vez es un potente activador plaquetario e induce la expresión de variadas citoquinas y moléculas de adhesión. Estas acciones pueden llevar al reclutamiento de monocitos y a la proliferación de CML en la pared vascular.

Además, trabajos recientes sugieren que la coagulación induce una respuesta inflamatoria que tiene efectos deletéreos en los síndromes coronarios agudos. Parte de este impacto puede estar mediado por lesiones de isquemia/reperfusión; en este contexto, los anticoagulantes pueden ser eficaces a la hora de atenuar este mecanismo. En particular, las vías que involucran a la trombina, el factor Xa y los RAP pueden ser objetivos interesantes del tratamiento farmacológico, según estudios en ratones con deficiencia de RAP 1. Sin embargo, la eficacia específica de los novedosos inhibidores de la trombina y el factor Xa todavía debe investigarse.

Contribuciones de la hipercoagulabilidad y la activación de RAP a la FA

La FA, la arritmia cardíaca más frecuente, genera estados de hipercoagulabilidad que pueden asociarse con complicaciones sistémicas. Sin embargo, poco se sabe acerca del papel de dicha hipercoagulabilidad en la remodelación auricular y la progresión de la patología de base, ni de la función de la trombina y el factor Xa a este nivel.

Los RAP 1 y 2 se han vinculado con la proliferación de fibroblastos cardíacos y con el desarrollo de miocardiopatía hipertrófica o dilatada en modelos con animales. Estos fenómenos, combinados con la implicación de dichos receptores en las lesiones de isquemia/reperfusión, dejan entrever un posible impacto de su activación en la fisiopatogenia de la FA. También, la trombina puede tener efectos arritmogénicos a nivel de los miocitos ventriculares, además de estimular la secreción de péptido natriurético auricular y disminuir la fuerza contráctil en diversos estudios preclínicos. Adicionalmente, diversos trabajos con células humanas sugieren que tanto la trombina como el factor Xa ejercen múltiples efectos deletéreos sobre los miocardiocitos a través de la activación de los RAP.

Información de estudios preclínicos sobre la inhibición del factor Xa y la trombina

La inhibición de la síntesis de los factores de la coagulación X, IX, VII y II por parte de los fármacos análogos de la vitamina K, warfarina y cumarina, lleva a la formación anómala de una región rica en ácido carboxiglutámico (ACG), encargada de la unión de estas proteínas a las membranas celulares, que es un fenómeno clave para la activación de la cascada. Sin embargo, la estimulación de los RAP por parte de dichas moléculas no depende de la región GLA, por lo cual las proteínas anormales pueden seguir activas a ese nivel. Asimismo, la inhibición directa del factor Xa mediante rivaroxabán sí evita este efecto, que resulta indispensable para la articulación entre la coagulación y los efectos pleiotrópicos de dicho factor. Además, esta interacción impacta negativamente sobre la síntesis de trombina. La inhibición de esta última, por fármacos como el melagatrán, también evita la activación de RAP, aunque no tiene incidencia sobre las acciones del factor Xa.

En algunos ensayos preclínicos, la inhibición de la trombina con melagatrán se asoció con la limitación de las dimensiones y la inestabilidad de placas ateromatosas avanzadas en ratones con deficiencia de apolipoproteína E. Además, se observó un efecto similar con dabigatrán. Adicionalmente, tanto el rivaroxabán como el dabigatrán demostraron ser capaces de prevenir la generación de trombina y su consecuente expresión de citoquinas proinflamatorias, y el rivaroxabán también es capaz de inhibir la activación de plaquetas por trombina.

Conclusiones

Los efectos celulares del factor Xa y la trombina por medio de los RAP contribuyen a la fisiopatogenia de varias enfermedades, entre ellas, la aterosclerosis. En este contexto, ambas moléculas son potenciales objetivos para la anticoagulación. Sin embargo, se necesitan más estudios para esclarecer el papel de los factores procoagulantes en la patogénesis de la placa ateromatosa en humanos y la eficacia del eventual uso de sus inhibidores en las enfermedades cardiovasculares.

Ref : CARDIO.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología