Eficacia a Largo Plazo de Bivalirudina y Bloqueo de la Glucoproteína IIb/IIIa según Necesidad Versus Heparina y Bloqueo de la Glucoproteína IIb/IIIa Programado Durante la Revascularización Coronaria Percutánea

• AUTOR : Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ y colaboradores 
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Efficacy of Bivalirudin and Provisional Glycoprotein llb/llla Blockade vs Heparin and Planned Glycoprotein llb/llla Blockade during Percutaneous Coronary Revascularization
• CITA : JAMA 292(6):696-703, Ago 2004
• MICRO : El seguimiento prolongado muestra que el tratamiento con bivalirudina más inhibición de la glucoproteína IIb/IIIa según necesidad versus heparina más inhibición fija de la glucoproteína se asocia con evolución comparable en pacientes sometidos a procedimientos de revascularización coronaria percutánea. 

Introducción

Las mejores estrategias de terapia antitrombótica han aumentado la eficacia y seguridad de las intervenciones coronarias percutáneas (PCI). Varios estudios aleatorizados establecieron la inhibición del receptor de la glucoproteína plaquetaria Gp IIb/IIIa en combinación con aspirina, heparina y tienopiridina (con stent) como estrategia de referencia para reducir la incidencia de complicaciones isquémicas durante estos procedimientos. Sin embargo, los primeros agentes no se usan universalmente en parte por la preocupación por la posibilidad de mayor sangrado, por su costo y por la necesidad de infusiones prolongadas (12 a 18 horas).

El inhibidor directo de trombina -bivalirudina- está en investigación para reemplazar a la heparina en un amplio espectro de enfermos con patología isquémica vascular. El ensayo Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE)-2 demostró recientemente que la administración de bivalirudina durante el procedimiento con bloqueo a demanda de la Gp IIb/IIIa (requerido en el 7.2% de los enfermos) se asoció con protección similar de eventos isquémicos agudos y significativamente menos complicaciones hemorrágicas en comparación con el esquema de heparina más inhibición fija de la Gp IIb/IIIa durante PCI urgentes o programadas. Aunque la eficacia de ambos esquemas fue semejante, la frecuencia de sangrado mayor se redujo ostensiblemente en pacientes asignados a bivalirudina. En este trabajo, los autores comunican la duración del efecto del tratamiento en enfermos del REPLACE-2 seguidos durante 12 meses.

Métodos

El REPLACE-2, un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado, incluyó 6 010 pacientes entre 2001 y 2002, sometidos a PCI en 233 hospitales comunitarios o de referencia en América del Norte, Europa e Israel. Se excluyeron enfermos que requerían reperfusión inmediata con catéter por infarto agudo de miocardio. Tampoco se incluyeron sujetos que debían ser tratados con warfarina o que habían recibido heparina no fraccionada en las 6 horas anteriores (a menos que el tiempo parcial de tromboplastina activada fuese de 50 segundos o menos), heparinas de bajo peso molecular en las 8 horas previas, bivalirudina en el día previo, abciximab en los 7 días anteriores, o eptifibatide o tirofibán en las 12 horas previas a la aleatorización. No se incluyeron pacientes de menos de 18 años, con hipertensión no controlada, estenosis del tronco principal izquierdo de más del 50%, enfermos con sangrado o mujeres embarazadas, entre otros criterios de exclusión.

Los enfermos fueron asignados a tratamiento intravenoso con bivalirudina en dosis de 0.75 mg/kg en bolo antes de la PCI seguido de 1.75 mg/kg por hora durante el procedimiento con bloqueo de la Gp IIb/IIIa adicional en caso de necesidad (grupo 1) o a heparina en bolo de 65 U/kg (máximo 7 000 U) más inhibición de la Gp IIb/IIIa programada -abciximab o eptifibatide- (grupo 2). Algunas de las indicaciones sugeridas para el agregado de inhibición de la Gp IIb/IIIa en el grupo 1 incluyeron embolización distal, estenosis residual persistente, reemplazo del stent no programado, isquemia prolongada o situaciones de inestabilidad clínica.

Los puntos de análisis de la investigación actual incluyeron muerte, infarto de miocardio y necesidad de revascularización a los 6 meses así como mortalidad al año.

Resultados

Las características basales fueron homogéneas en ambos grupos. La edad promedio fue de 63 años; aproximadamente la cuarta parte de los pacientes era de sexo femenino y el 27% de los enfermos tenía diabetes. La indicación de revascularización fue síndrome coronario agudo en el 23% de los pacientes. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en relación con los puntos combinados o individuales de evaluación.

El índice de muerte a los 6 meses tendió a ser inferior (en 0.4%) en el grupo 1 (1.4% en el grupo 2 versus 1% en el grupo 1, p = 0.15); la diferencia fue inferior (0.2%) a los 30 días (p = 0.26). La frecuencia de infarto de miocardio tendió a ser más baja en pacientes asignados al grupo 2, con una diferencia absoluta de 0.8%, casi enteramente atribuible a infartos sin onda Q y exclusivamente durante los primeros 30 días (7% versus 6.2% a los 30 días; p = 0.23) y no así a los 6 meses (8.2% en el grupo 2 vs. 7.4% en el grupo 1; p = 0.24). A los 30 días, la incidencia de revascularización fue casi idéntica en ambos grupos (2.8% en el grupo 2 y 2.7% en el grupo 1) aunque a los 6 meses favoreció al grupo 2 por una diferencia absoluta de 0.7%, confinada a procedimientos no urgentes.

La frecuencia de efectos adversos a los 30 días no difirió entre los grupos. Al año, 72 de 3 008 pacientes del grupo 2 y 56 de 2 994 de los del grupo 1 (2.46% y 1.89%, respectivamente) fallecieron (hazard ratio, HR de 0.78, p = 0.16). Las causas más comunes de muerte fueron cardíacas, respiratorias, neoplasias, del sistema nervioso, infecciones y otras. La incidencia de mortalidad al año tendió a ser inferior en sujetos tratados con bivalirudina en todos los subgrupos de pacientes especificados de antemano, inclusive aquellos considerados con alto riesgo de mortalidad: edad por encima de los 75 años (odds ratio, OR de 0.51); sexo femenino (OR de 0.72) o enfermos con diabetes (OR de 0.58).

El modelo de variables múltiples identificó 8 variables predictivas de mortalidad al año. Luego de clasificar a los enfermos según tercilos de riesgo, el índice de mortalidad fue 2.5 y 5 veces más alto en los sujetos del tercilo de riesgo moderado y alto en comparación con los del tercilo de riesgo bajo. Entre individuos con riesgo bajo y moderado, el índice de muerte fue semejante entre los asignados a ambos esquemas de terapia. En cambio, en los sujetos de riesgo alto, la mortalidad fue inferior en los tratados con bivalirudina respecto de los que recibieron heparina (6% vs. 3.9%, p = 0.47).

Discusión

Los resultados a 30 días del REPLACE-2 indican que la bivalirudina con el agregado selectivo de inhibición de Gp IIb/IIIa se asocia con reducción de la incidencia de sangrado y brinda protección a corto plazo semejante a la proporcionada por el esquema clásico de heparina más inhibición fija de Gp IIb/IIIa durante la PCI, en términos de eventos coronarios. Sin embargo, el exceso no significativo de infartos de miocardio sin onda Q cercanos a los procedimientos motivó preocupación y permitió que algunos cuestionaran la eficacia de la terapia.

Las observaciones del seguimiento prolongado de los enfermos confirman la eficacia de esta estrategia de terapia antitrombótica. De hecho, hacia los 6 meses no se registraron diferencias significativas entre ambos grupos en relación con la mortalidad, el índice de infarto de miocardio o la necesidad de una nueva revascularización. Asimismo, al año, la supervivencia tendió a ser mejor en el tratamiento con bivalirudina y aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, la magnitud del posible beneficio con esta droga fue mayor aun en enfermos considerados con riesgo elevado de muerte a largo plazo. Los hallazgos demuestran que la evolución prolongada de los pacientes tratados con bivalirudina más bloqueo Gp IIb/IIIa según necesidad y de aquellos que reciben heparina más inhibición fija de la Gp es comparable. Sin embargo, si se tiene en cuenta que la primera estrategia se acompaña con menor riesgo de sangrado, que es menos costosa y que es de más fácil administración, las ventajas son aun mayores, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología