Eficacia de Dos Modalidades Terapéuticas para los Enfermos con Artrosis Dolorosa de Rodilla

• TITULO : Eficacia de Dos Modalidades Terapéuticas para los Enfermos con Artrosis Dolorosa de Rodilla
• AUTOR : Hochberg M, Martel-Pelletier J, Pelletier J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combined Chondroitin Sulfate and Glucosamine for Painful Knee Osteoarthritis: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Non-Inferiority Trial Versus Celecoxib
• CITA : Annals of the Rheumatic Diseases , Ene 2015
• MICRO : El tratamiento combinado con condroitín sulfato más glucosamina durante 6 meses no es menos eficaz que la terapia con celecoxib, en los pacientes con artrosis dolorosa de rodilla, en términos de la reducción del dolor, la rigidez, el edema y la limitación funcional. La terapia combinada se asocia con un buen perfil de seguridad.

Introducción

En los países occidentales, la artrosis es la enfermedad articular más frecuente; por lo general afecta las rodillas y se asocia con dolor importante y deterioro funcional significativo. La artrosis de rodilla (AR) compromete considerablemente la calidad de vida y genera costos importantes para los enfermos y los sistemas de salud. Se estima que hacia 2020, la artrosis será la cuarta causa de incapacidad, en relación directa con la mayor cantidad de sujetos de edad avanzada.

Los analgésicos y los antiinflamatorios no esteroides (AINE) representan las estrategias terapéuticas más utilizadas para aliviar el dolor; los AINE, sin embargo, se asocian con efectos adversos de consideración, especialmente gastrointestinales y cardiovasculares, de modo que su utilización prolongada no es recomendable.

Numerosos trabajos han evaluado la utilidad de las drogas sintomáticas de acción lenta (symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis [SYSADOA]). En el Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), una investigación aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo, se compararon la eficacia y la seguridad del clorhidrato de glucosamina y el condroitín sulfato, en forma aislada o en combinación, y el celecoxib para el tratamiento de la AR. Si bien en la totalidad de la población, la terapia combinada no se asoció con efectos significativos, esta forma de tratamiento indujo cambios importantes en los pacientes con AR moderada a grave, en términos del criterio principal de valoración, es decir una reducción del 20% en el puntaje de dolor del Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index (WOMAC; p = 0.002). Asimismo, se comprobaron diferencias sustanciales entre los pacientes asignados a la terapia combinada o a placebo en la Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials and Osteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI; p = 0.001), en la reducción del 50% en la escala de dolor WOMAC (p = 0.02), en el puntaje de dolor del WOMAC (p = 0.009), en el puntaje funcional del WOMAC (p = 0.008) y en la escala de dolor Health Assessment Questionnaire (p = 0.03).

El objetivo del Multicentre Osteoarthritis Intervention trial with SYSADOA (MOVES) fue comparar la eficacia de la terapia combinada con clorhidrato de glucosamina más condroitín sulfato (G/C), respecto del tratamiento con celecoxib durante seis meses, en pacientes con AR.

Pacientes y métodos

El MOVES fue un estudio en fase IV, multicéntrico, de no inferioridad, aleatorizado, de grupos paralelos y a doble ciego, realizado en distintos centros de Francia, Alemania, Polonia y España.

Se incluyeron pacientes de 40 años o más con diagnóstico de AR según los criterios del American College of Rheumatology, con hallazgos radiográficos de artrosis (grado 2 o 3 de la escala de Kellgren y Lawrence) y dolor importante (puntaje de 301 o más alto en la escala de dolor WOMAC de 0 a 500 puntos). Se excluyeron los enfermos con antecedentes de enfermedad cardiovascular o trastornos gastrointestinales, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con G/C en dosis de 500 mg y 400 mg, respectivamente, tres veces por día, o a 200 mg de celecoxib por día (un comprimido diario y los restantes, de placebo) durante seis meses. Los pacientes pudieron ingerir hasta 3 g diarios de acetaminofeno como medicación de rescate, 48 antes de las evaluaciones clínicas.

El criterio principal de valoración fue la reducción promedio de la subescala de dolor del WOMAC, desde el inicio hasta el sexto mes; los criterios secundarios de valoración fueron las otras escalas de dolor, las subescalas de rigidez y limitación funcional del WOMAC, la presencia de derrame o edema articular, la utilización de medicación de rescate, la valoración global de la actividad de la enfermedad y la respuesta a la terapia, referida por los enfermos y los profesionales, y la calidad de vida, determinada con el EuroQol-5D a los seis meses. Todas las determinaciones se realizaron a los 30, 60, 120 y 180 días. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos.

El tamaño de la muestra se calculó de modo de poder comprobar la no inferioridad de la terapia con G/C, respecto del celecoxib, en la subescala de dolor del WOMAC. Los análisis principales se realizaron en la población por protocolo (PP), es decir en los enfermos que cumplieron correctamente la totalidad del estudio. El criterio principal de valoración también se determinó en la población con intención de tratar (PIT); los datos faltantes se abordaron con la consideración de los factores que motivaron la interrupción (imputation using the dropout reason [IUDR]) y con el método de arrastre con los datos de la última observación (last observation carried forward [LOCF]). Las variables continuas de eficacia se analizaron con modelos mixtos para mediciones repetidas (MMMR), en tanto que las variables categóricas se evaluaron con pruebas de Fisher; en los análisis de sensibilidad se aplicó el método de la observación basal (baseline observation carried forward [BOCF]).

Resultados

El reclutamiento comenzó en 2011 en 42 centros; el estudio se completó en 2013. En total, 606 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento; 568 (93.7%) fueron incluidos en la PIT y 522 (86.1%) integraron la PP. El 77.1% (465 de 603) de los enfermos de la población para el análisis de seguridad completó el protocolo.

La edad promedio de los participantes fue de 62.7 años; el 83.9% fue de sexo femenino y el 98.7% eran de origen caucásico. El puntaje promedio en la escala de dolor del WOMAC fue de 371.3; el 62.6% de los participantes presentaba cambios articulares de grado 2 en la escala de Kellgren y Lawrence. Las características basales fueron semejantes en los tres grupos.

El cambio promedio, desde el inicio hasta el sexo mes, en el puntaje de dolor del WOMAC fue de -185.7 puntos (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -200.3 a -171.1) en el grupo G/C y de -186.8 (IC 95%: -201.7 a -171.9) en el grupo de celecoxib (reducciones del 50.1% y del 50.2%, respectivamente). La diferencia promedio correspondiente (IC 95%) coincidió con el margen de no inferioridad de -40 unidades: -1.1 (IC 95%: -22 a 19.8; p = 0.92) en el análisis principal.

Todos los análisis de sensibilidad confirmaron la no inferioridad del tratamiento combinado, respecto de la terapia con celecoxib.

A los seis meses no se registraron diferencias entre los grupos en el puntaje de rigidez del WOMAC (disminución del 46.9% en el grupo de G/C y de 49.2% en el grupo de celecoxib; p = 0.43); en el puntaje de función del WOMAC (reducción de 45.5% y de 46.4%, respectivamente; p = 0.53) y en la escala visual analógica (disminución de 48% y de 48.8% en el mismo orden; p = 0.92).

Tampoco se observaron diferencias en las percepciones generales de los pacientes (p = 0.51) y los profesionales (p = 0.33) en relación con la actividad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento (p = 0.74 y 0.70, respectivamente).

Más del 70% de los enfermos en ambos grupos reunió los criterios OMERACT-OARSI, a partir de los 120 días de terapia (p = 0.16). A los 6 meses, el índice de respuesta en los dos grupos fue del 79% (p = 0.91). En ambos grupos se comprobó una reducción superior al 50% en el edema articular (p = 0.54) y del derrame articular (p = 0.61). La utilización de medicación de rescate fue baja y similar en los dos grupos, con excepción del primer mes, durante el cual fue más frecuente en el grupo de G/C.

Todos los componentes del cuestionario de calidad de vida EuroQoL-5D mejoraron en los pacientes de ambos grupos. A los seis meses no se registraron diferencias en la movilidad (p = 0.16), los cuidados personales (p = 0.94), las actividades cotidianas (p = 0.73), el dolor o el malestar (p = 0.6) y la ansiedad o depresión (p = 0.21). El estado general de salud, valorado con escalas visuales analógicas, también fue similar en los dos grupos (p = 0.54).

El 51% y 50.5% de los enfermos asignados a G/C y celecoxib, respectivamente, presentaron, al menos, un efecto adverso. En total se registraron 17 efectos adversos graves, siete (2.3%) en el grupo de G/C y diez (3.3%) en el grupo de celecoxib. Un caso de dermatitis alérgica se consideró definitivamente relacionado con la terapia con celecoxib y otro paciente presentó mareos, posiblemente relacionados con este fármaco. Tres efectos adversos graves se consideraron probablemente relacionados con el tratamiento, dos en el grupo de G/C (gastritis por Helicobacter pylori y reacción alérgica) y uno en el grupo de celecoxib (dermatitis psoriasiforme). Los otros 12 efectos adversos se consideraron no relacionados o improbablemente relacionados con el tratamiento. Cuarenta y cuatro pacientes (22 en cada grupo) abandonaron el protocolo por efectos adversos.

Discusión

En el estudio MOVES, la utilización de dosis fijas de la combinación de G/C durante seis meses se asoció con la misma eficacia que el celecoxib, en términos del alivio del dolor, en pacientes con AR y dolor moderado a grave. La disminución del dolor fue clínicamente importante y estadísticamente significativa (50% en los dos grupos), al igual que la mejoría de la rigidez (46.9% y 49.2% en los grupos de terapia combinada y de tratamiento con celecoxib, respectivamente) y de la función de la articulación (45.5% y 46.4% en el mismo orden). También se comprobaron mejoras similares en la escala visual analógica, en el dominio de dolor y malestar articular del EuroQoL-5D y en la valoración de los enfermos y los profesionales de la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Cuatro de cada cinco enfermos de los dos grupos reunieron los criterios de respuesta OMERACT-OARSI. El edema y el derrame articular mejoraron en los dos grupos por igual, en tanto que la utilización de medicación de rescate también fue semejante en todos los participantes. Por lo tanto, los hallazgos confirman y amplían la información referida en el estudio GAIT, en pacientes con AR y dolor importante.

El condroitín sulfato y la glucosamina actúan lentamente, pero se asocian con beneficios sostenidos, en términos del dolor y la función articular. En el presente estudio, el celecoxib superó al tratamiento combinado con G/C en los primeros cuatro meses (en los puntajes del WOMAC y de la escala visual analógica); sin embargo, a los seis meses, los índices de respuesta fueron semejantes en los dos grupos.

Diversos estudios sugirieron que tanto la glucosamina como el condroitín sulfato se asocian con efectos antiinflamatorios; ambos agentes inhiben la actividad de las metaloproteinasas, la liberación de prostaglandina E2, la síntesis de óxido nítrico y la degradación de los glucosaminoglucanos; además, inducen la síntesis de ácido hialurónico en la articulación. El condroitín sulfato estimula la síntesis de colágeno, en tanto que la glucosamina inhibe la liberación de prostaglandinas; ambos agentes parecen ejercer efectos beneficiosos, y sinérgicos, sobre los procesos fisiopatológicos que participan en la artrosis. Por el contrario, el celecoxib inhibe la síntesis de prostaglandinas, mediante la inhibición de la ciclooxigenasa 2. Este fármaco se asocia con alivio rápido del dolor y de otros síntomas, en los pacientes con AR; no obstante, los mecanismos anormales subyacentes no se modifican en el contexto del tratamiento con celecoxib. Estas diferencias en los mecanismos de acción quedaron confirmadas en el presente estudio, en el cual la respuesta fue más rápida y pronunciada en los enfermos que recibieron celecoxib, hasta los 120 días, en tanto que hacia los 180 días, las diferencias entre los grupos desaparecieron.

Las dos formas de tratamiento se asociaron con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. Cabe destacar que en el estudio se excluyeron los enfermos con antecedentes de trastornos cardiovasculares o gastrointestinales, ya que se sabe que el celecoxib aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos y de insuficiencia cardíaca congestiva y de efectos adversos gastrointestinales. En la Unión Europea, el fármaco está contraindicado en los pacientes con enfermedad cardiovascular o enfermedad vascular periférica. Aproximadamente la mitad de los enfermos de cada grupo presentó al menos un efecto adverso, por lo general de intensidad leve a moderada.

Si bien el condroitín sulfato y las dos sales disponibles de glucosamina (sulfato y clorhidrato) son recomendaciones terapéuticas establecidas en la Unión Europea para el tratamiento de la artrosis, los resultados de los estudios clínicos han sido contradictorios. Por este motivo, las guías vigentes hacen hincapié en los tratamientos tópicos y en los analgésicos por vía oral y cuestionan el uso del condroitín sulfato y de la glucosamina, por la falta de evidencia firme que avale su eficacia. En este contexto, sin embargo, no debe olvidarse que el uso prolongado de analgésicos, AINE y opioides se asocia con eficacia subóptima y con efectos adversos de consideración.

En el presente estudio realizado en pacientes con dolor importante se obtuvieron indicios firmes que confirman la seguridad y la eficacia a largo plazo del tratamiento con G/C, de modo que éste podría ser una alternativa especialmente útil para los enfermos con artrosis y trastornos cardiovasculares o gastrointestinales, en quienes el uso de AINE está contraindicado.

Los hallazgos, no obstante, no pueden generalizarse a otros preparados de G/C, comercialmente disponibles en los Estados Unidos y el Reino Unido, como tampoco a los componentes individuales. No fue posible analizar la seguridad de esta forma de tratamiento en los enfermos con trastornos gastrointestinales o cardiovasculares, excluidos de la investigación. La inclusión de un grupo placebo no se consideró ética; además, agregan los autores, fue innecesaria, en virtud de los hallazgos obtenidos en el estudio GAIT, en el cual se compararon grupos activos, respecto de placebo. En otros ensayos aleatorizados también se confirmó la superioridad del tratamiento con G/C, respecto del placebo.

Los resultados del presente estudio confirman que la combinación de G/C no es inferior en eficacia al tratamiento con celecoxib, en términos de la reducción del dolor. No se encontraron diferencias entre los grupos en la rigidez, las limitaciones funcionales, el edema y el derrame articular, después de seis meses de terapia, en pacientes con AR y dolor importante. La terapia combinada se asoció con el mismo perfil de tolerabilidad y seguridad. Los expertos concluyen señalando que la combinación de G/C podría ser beneficiosa para el tratamiento de los enfermos con AR; la terapia combinada representaría, entonces, una opción ventajosa, en términos de seguridad, en especial en los enfermos con trastornos gastrointestinales o cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología