Eficacia de La Combinación de Isotretinoína en Dosis Bajas y Pulsos de Azitromicina en el Tratamiento del Acné Moderado a Grave

• AUTOR : De D y Kanwar AJ
• TITULO ORIGINAL : Combination of Low-Dose Isotretinoin and Pulsed Oral Azithromycin in the Management of Moderate to Severe Acne: A Preliminary
• Open-Label, Prospective, Non-Comparative, Single-Centre Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(8):599-604, 2011
• MICRO : La combinación de isotretinoína en dosis bajas (0.3 mg/kg/día) con azitromicina en pulsos por vía oral (500 mg/día durante 3 días consecutivos cada 2 semanas) demostró ser eficaz en los casos graves de acné noduloquístico, con un perfil aceptable de efectos adversos y tasas bajas de recaídas luego de interrumpido el tratamiento.

Introducción

Se estima que el acné afecta a 70% a 87% de los adolescentes y que 15% a 30% requieren tratamiento médico debido a su gravedad o persistencia. En la mayoría de los casos es suficiente con el tratamiento tópico, pero en los casos graves o que no responden al tratamiento local es necesaria la terapia sistémica. La isotretinoína por vía oral es el agente más eficaz, ya que demostró actividad contra los cuatro elementos patogénicos principales del acné: hiperproliferación de corneocitos foliculares, aumento de la producción de sebo, colonización por Propionibacterium acnes e inflamación. La isotretinoína no tiene acción antimicrobiana directa significativa; su efecto sobre P. acnes se debe a la inhibición de la producción de sebo, que origina indirectamente la disminución de la carga bacteriana, con reducción de la inflamación. La isotretinoína suele utilizarse en dosis de 0.5-1 mg/kg/día, pero como se asocia con efectos adversos graves dependientes de la dosis, se están probando nuevas opciones. Se utilizó en dosis bajas (< 0.5 mg/kg/día) contra el acné papulopustular leve a moderado. Recientemente, se descubrió que la azitromicina es eficaz contra el acné y parece ser el agente más adecuado para combinarse con la isotretinoína. En cambio, debe evitarse la utilización de tetraciclinas con isotretinoína por el mayor riesgo de hipertensión intracraneal benigna. P. acnes tiene predisposición a presentar resistencia contra la eritromicina, mientras que la clindamicina no es adecuada para el tratamiento a largo plazo debido al riesgo de inducir colitis pseudomembranosa.

Según los autores, el agregado de un antibacteriano eficaz en el tratamiento del acné puede tener un efecto sinérgico con la isotretinoína, lo que permitiría la reducción de su dosis en los casos de acné grave; hipótesis que se evaluó en el presente estudio con la utilización del tratamiento combinado de isotretinoína en dosis bajas y azitromicina.

Pacientes y métodos

El estudio fue de tipo abierto, prospectivo, no comparativo, realizado en un solo centro: un hospital de referencia de atención terciaria, entre octubre de 2005 y diciembre de 2007. Se incluyeron los pacientes con acné de grados 3 y 4 según el puntaje general de la Food and Drug Administration de los EE.UU. Los criterios abarcaron contraindicaciones para el uso de isotretinoína y las mujeres con signos de hiperandrogenismo, como hirsutismo, alopecia androgénica o irregularidades menstruales. No se realizaron determinaciones hormonales o por imágenes para diagnosticar hiperandrogenismo.

En cada participante se realizó, al inicio, recuento de glóbulos blancos, perfil lipídico y pruebas de función hepática. En las mujeres en edad reproductiva se efectuaron 2 pruebas de embarazo en orina antes de administrar isotretinoína y se les aconsejó sobre el uso de 2 métodos anticonceptivos (uno de ellos de barrera) hasta 3 meses después de interrumpido el tratamiento. Las pruebas de función hepática y el perfil lipídico se repitieron mensualmente durante el período de tratamiento.

La isotretinoína se administró en dosis de 0.3 mg/kg/día y la azitromicina, en dosis de 500 mg/día durante 3 días cada 2 semanas.

La respuesta al tratamiento, evaluada mensualmente por los pacientes, se registró como porcentaje de disminución de la gravedad de las lesiones. Las evaluaciones se realizaron tanto para las lesiones en la cara como en el tronco. En cada consulta mensual se registraron los efectos adversos.

El tratamiento combinado se mantuvo hasta la desaparición completa de las lesiones o a las 16 semanas. En el primer caso, la azitromicina se interrumpió, mientras que la isotretinoína se administró en dosis de 10 mg/día durante 4 semanas más. En los pacientes que no disminuyó la gravedad de las lesiones un 50% o más después de 4 meses se cambió el tratamiento a otro régimen (isotretinoína en dosis de 0.5 mg/kg/día). Los pacientes que lograron la resolución completa de las lesiones fueron seguidos durante un año para la detección de recaída. Cuando ésta se produjo, se administró el tratamiento apropiado según su gravedad. Los datos se analizaron manualmente mediante porcentajes.

Resultados

Fueron elegidos 66 pacientes para el análisis final de los datos, ya que 4 interrumpieron el tratamiento por efectos adversos (n = 3) o respuesta insatisfactoria (n = 1). Los efectos adversos fueron dislipidemia de difícil control en 2 casos y dolor intenso en el talón en 1. La media de edad de los participantes fue de 20.4 años (13 a 36 años). De los 66 pacientes, 28 (42.4%) eran adolescentes, 34 (51.5%) tenían entre 20 y 25 años y 4 (6.1%) eran mayores de 25 años. Cuarenta fueron hombres y 26, mujeres.

De los 66 pacientes, 4 (6.1%) presentaron una mejoría inferior al 50% luego de 16 semanas de tratamiento; en ellos, el tratamiento se cambió a isotretinoína en dosis de 0.5 mg/kg/día. En 62 (93.9%) sujetos las lesiones se resolvieron por completo después de 21 ± 7.23 semanas (9 a 40 semanas; mediana: 20). La dosis acumulativa de isotretinoína requerida para esa resolución fue de 49.6 ± 17.8 mg/kg (21-106.4 mg/kg: mediana: 45.5 mg/kg). Siete de los 62 pacientes (11.3%) tuvieron recaída de la enfermedad luego de interrumpido el tratamiento; 1 de ellos cuales fue de sexo femenino.

Se documentaron 53 efectos adversos durante el período de estudio; los más frecuentes fueron queilitis (48.5%), xerosis (16.7%) y eritema (6.1%). Tres pacientes mostraron empeoramiento de la enfermedad en las 4 primeras semanas de tratamiento. En estos casos se continuó con el régimen combinado y se agregó prednisolona en dosis de 15 a 20 mg/día, con lo que se logró el control de la enfermedad en 2 a 3 semanas y la prednisolona pudo suspenderse gradualmente.

Discusión y conclusión

La incorporación de la isotretinoína en el arsenal terapéutico revolucionó el tratamiento del acné. Este fármaco suele indicarse en dosis altas contra el acné noduloquístico grave y en dosis bajas contra las formas leves. El perfil farmacocinético de la azitromicina es adecuado para su utilización en el acné, ya que permanece en los tejidos por períodos prolongados a niveles superiores a los de la concentración inhibitoria mínima para diversos patógenos, lo que la convierte en un agente útil para la terapia en pulsos. Además, tiene gran afinidad por el tejido inflamatorio y ocasiona menos efectos adversos gastrointestinales que otros macrólidos.

Las razones que argumentan los investigadores para la elección de la terapia combinada con isotretinoína y azitromicina son las siguientes: en primer lugar, el efecto sinérgico de un antibacteriano como la azitromicina, ya que la isotretinoína no tiene un efecto antimicrobiano directo significativo. En segundo lugar, la posible utilidad de las dosis inferiores de isotretinoína en combinación con azitromicina en el acné moderado a grave, con la reducción consiguiente en los efectos adversos dependientes de la dosis asociados con la isotretinoína. Por último, la combinación de isotretinoína y azitromicina puede evitar las recaídas observadas con el uso de dosis bajas de isotretinoína sola.

La dosis recomendada de isotretinoína en el tratamiento del acné es de 0.5-1 mg/kg/día durante 4 a 8 meses para lograr una dosis acumulativa de 120 mg/kg. Las recaídas se producen más frecuentemente con las dosis inferiores. Pocos estudios evaluaron la eficacia de las dosis bajas de isotretinoína en el acné. La media de la dosis total utilizada en la presente investigación fue de 49.6 mg/kg, inferior a la de los estudios previos.

La combinación de isotretinoína en dosis bajas (0.3 mg/kg/día) con azitromicina por vía oral en pulsos (500 mg/día durante 3 días consecutivos cada 2 semanas) demostró ser eficaz en los casos graves de acné noduloquístico, con un perfil aceptable de efectos adversos y tasas bajas de recaída luego de interrumpido el tratamiento.

Como limitaciones del estudio se señalan la falta de aleatorización, que no se efectuó la comparación con el régimen de elección estándar, la isotretinoína, el escaso número de participantes y el período relativamente corto de seguimiento. Dadas las limitaciones señaladas, es necesaria la realización de ensayos aleatorizados grandes, con un período de seguimiento prolongado, para confirmar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con isotretinoína en dosis bajas y pulsos de azitromicina por vía oral para el tratamiento del acné moderado a grave.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología