Eficacia de la Dehidroepiandrosterona Intravaginal sobre la Atrofia Vulvovaginal Menopáusica

• AUTOR : Archer D, Labrie F, Balser J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Pain at Sexual Activity (Dyspareunia) with Intravaginal Dehydroepiandrosterone (Prasterone)
• CITA : Menopause 22(9):950-963, Sep 2015
• MICRO : La administración intravaginal una vez por día de dehidroepiandrosterona al 0.50% (6.5 mg) produjo una mejoría clínicamente y estadísticamente significativa en la dispareunia y la sequedad vaginal moderada a grave.

Introducción

La disminución de la secreción de estrógenos junto con el descenso de los nivele séricos de dehidroepiandrosterona (DHEA), un precursor de los esteroides sexuales, son causa de los síntomas y signos asociados con la menopausia tales como los vaginales como la atrofia vulvovaginal (AVV) y sus síntomas –sequedad vaginal, ardor, irritación, prurito y dispareunia–, los trastornos urinarios (urgencia, disuria, incontinencia y aumento de la frecuencia urinaria), en el esqueleto, en el sistema vasomotor, la piel, el cerebro y el sistema cardiovascular. La disfunción sexual se considera una entidad separada que se suma a los síntomas y signos menopáusicos. La incidencia de síntomas de AVV se estima en un 60% y aumentan con la edad, de aproximadamente un 50% entre los 50 y los 60 años a un 72% en las mujeres mayores de 70 años. Tradicionalmente, el tratamiento consiste en estrógenos locales y sistémicos, aunque el uso intravaginal se ve limitado por el temor de la mujer al cáncer uterino y de mama. La DHEA constituye la fuente casi exclusiva de esteroides sexuales después de la menopausia, pero sus niveles séricos comienzan a disminuir a los 30 años y el descenso alcanza el 60% al momento de la menopausia. El desafío para un tratamiento seguro de la menopausia es mantener una concentración sérica de estradiol dentro del rango posmenopáusico o debajo del percentil 95 (9.3 pg/ml). El precursor inactivo de la DHEA se transforma en esteroides sexuales activos intracelularmente para mantener los niveles en sangre en valores inactivos biológicamente. De hecho, aproximadamente el 95% de los estrógenos y andrógenos activos se inactivan intracelularmente en su sitio de formación antes de liberarse a la sangre como metabolitos inactivos, lo cual evita la exposición inapropiada de otros tejidos a los esteroides sexuales activos. En un ensayo clínico de fase III se demostraron los beneficios de la DHEA (prasterona) al 0.25%, 0.5% y 1% sobre los síntomas más molestos de la AVV como dispareunia, sequedad vaginal, irritación y prurito. El objetivo de la presente investigación fue confirmar los efectos locales de la prasterona intravaginal sobre los síntomas de AVV, especialmente la dispareunia moderada a grave en la menopausia.

Métodos

El diseño del estudio fue multicéntrico (24 sitios en los EE. UU. y 9 en Canadá), controlado con placebo, a doble ciego, aleatorizado y de fase III. El objetivo de esta investigación fue analizar la eficacia de la administración intravaginal una vez por día, antes de irse a dormir, de óvulos de DHEA al 0.25% (3.25 mg) y 0.5% (6.5 mg), en comparación con placebo en mujeres posmenopáusicas. Las participantes se dividieron al azar en 3 grupos de tratamiento en una relación 1:1:1, y el ensayo se dividió en 2 fases: un período de pesquisa de 4 a 6 semanas, seguido por un período de tratamiento de 12 semanas. Se incluyeron en la investigación 255 mujeres. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: mujeres posmenopáusicas (histerectomizadas y no histerectomizadas); sin ciclos menstruales por lo menos durante un año en las no histerectomizada; niveles de hormona foliculoestimulante superiores a 40 UI/l (dentro de los 60 días) en las participantes sin menstruaciones por más de 6 meses, pero menos de 12 meses o en las histerectomizadas que fueron premenopáusicas al momento de la histerectomía, 6 meses o más después de la ooforectomía bilateral; dolor durante la actividad sexual moderado a grave, el cual es el síntoma de atrofia vaginal más llamativo; edad entre 40 y 75 años; 5% o menos de células superficiales en el extendido vaginal al inicio; pH superior a 5 a nivel basal; mamografía (dentro de los 9 meses), examen mamario y prueba de Papanicolaou (en los últimos 12 meses) normales; sin antecedentes de alcoholismo o adicciones a drogas ilícitas, y autorización para someterse a una biopsia endometrial al inicio y al final del estudio en el caso de las mujeres no histerectomizadas.

Durante la pesquisa, al inicio (día 1) y a las 12 semanas se procedió a la realización de hemogramas, bioquímica en sangre y análisis de orina; citología vaginal para la evaluación de la maduración de las células vaginales durante la pesquisa, el día 1, a las 6 y 12 semanas, y determinación del pH vaginal.

El dolor durante la actividad sexual y otros síntomas de AVV, como sequedad vaginal, irritación y prurito, se evaluaron en un cuestionario durante la pesquisa, el día 1 y a las 6 y 12 semanas. La gravedad de los síntomas de atrofia vaginal se categorizó como ninguno, leve, moderado o grave.

El criterio principal de valoración fue el cambio en la gravedad del dolor durante la actividad sexual entre el inicio (día 1) y las 6 y 12 semanas, mientras que fueron criterios secundarios otros síntomas de AVV, principalmente la sequedad vaginal, la irritación y el prurito, que se evaluaron del mismo modo. La biopsia endometrial se realizó al inicio y al final del período de estudio de 12 semanas.

Los exámenes vaginales como el aspecto de la mucosa y la tolerabilidad local a la administración de DHEA se realizaron durante la pesquisa, el día 1 y a las 6 y 12 semanas de tratamiento. Especialmente, se evaluaron los siguientes parámetros: secreciones vaginales, integridad epitelial vaginal, engrosamiento de la superficie epitelial vaginal y color de la vagina, y se categorizaron en ausencia de atrofia y atrofia leve, moderada o grave.

Se tomaron muestras de sangre el día 1 y a las 12 semanas para la medición de DHEA y esteroides relacionados.

Los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar, mientras que los de seguridad se efectuaron en la población de seguridad (todas las participantes que recibieron cualquier cantidad del fármaco activo o de placebo y que contaban con información disponible).

Resultados

La edad promedio de las participantes fue de 58.5 años (mediana 59 años, rango 40-75 años) y en los 3 grupos de tratamiento la distribución por edad fue similar, al igual que los antecedentes reproductivos. Entre el último período menstrual y su participación en la investigación habían transcurrido un promedio de 14.47 años. Los ciclos menstruales cesaron naturalmente en aproximadamente el 50% de las participantes. La edad promedio en la que se produjo el último período menstrual osciló entre 47.42 años y 49.05 años en las mujeres con menopausia natural, y entre 38.68 años y 42.69 años en aquellas con menopausia quirúrgica.

Luego de la aplicación intravaginal diaria de los óvulos de prasterona al 0.25% y 0.50% durante 6 y 12 semanas, y en comparación con el placebo, el porcentaje de células parabasales disminuyó en más de un 50% (p < 0.0001), el porcentaje de células superficiales aumentó en aproximadamente un 5% (p < 0.0001) y el pH intravaginal disminuyó significativamente con ambos componentes activos, superando la unidad en el grupo de DHEA al 0.50% a las 12 semanas (p < 0.0001).

La gravedad de la dispareunia disminuyó un 46% con los óvulos de DHEA al 0.50%, con respecto al placebo, a las 12 semanas (p = 0.013), mientras que la sequedad vaginal moderada a grave disminuyó en 0.43 unidades en el puntaje de gravedad (42%), en comparación con el placebo (p = 0.013). La dosis de DHEA al 0.25% no alcanzó significación estadística con respecto al placebo.

En el examen ginecológico hubo una mejoría entre el 14.4% y el 21.1% en las secreciones vaginales, la integridad vaginal, el grosor de la superficie epitelial y el color, en el grupo de usuarias de DHEA al 0.50% intravaginal, con respecto al placebo (p = 0.0002 a p < 0.0001).

Los esteroides sexuales permanecieron dentro del rango de referencia de las concentraciones posmenopáusicas, al igual que los niveles de DHEA y sus metabolitos. No hubo modificaciones en los parámetros de laboratorio (hemograma, bioquímica en sangre y análisis de orina). Todas las biopsias endometriales mostraron signos de atrofia a los 12 meses.

Los 3 efectos adversos más comúnmente informados fueron la secreción en el sitio de aplicación, las infecciones urinarias y las cefaleas.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demostraron los efectos beneficiosos de la administración intravaginal de DHEA al 0.50% (6.5 mg) sobre la dispareunia moderada a grave o el dolor asociado con la actividad sexual, algo ya demostrado en una investigación previa de los autores. La mejoría en el puntaje de gravedad de la dispareunia con el fármaco activo fue del 46% a las 12 semanas, en comparación con el placebo. La dosis de DHEA intravaginal al 0.50% también mejoró la sequedad vaginal moderada a grave en un 42%, con respecto al placebo, a las 12 semanas.

La administración intravaginal de DHE no se acompañó de cambios biológicamente significativos en los niveles séricos de esteroides. Las concentraciones de DHEA y sus metabolitos se mantuvieron dentro de los valores posmenopáusicos de referencia, lo cual indica la ausencia de efectos sistémicos.

En conclusión, la administración intravaginal una vez por día de DHEA al 0.50% (6.5 mg) produjo una mejoría clínicamente y estadísticamente significativa en la dispareunia y la sequedad vaginal moderada a grave.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología